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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TERC、DKCA1、PFBMFT2、SCARNA19、TR、TRC3、hTR、テロメラーゼRNA成分、TER | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602322;ジーンカード：TERC; OMA :TERC - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 脊椎動物テロメラーゼRNA | |
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| 識別子 | |
| シンボル | テロメラーゼ-vert |
| Rfam | RF00024 |
| その他のデータ | |
| RNAタイプ | 遺伝子 |
| ドメイン | 真核生物;ウイルス |
| PDB構造 | PDBe |
| 繊毛虫テロメラーゼRNA | |
|---|---|
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| 識別子 | |
| シンボル | テロメラーゼ-cil |
| Rfam | RF00025 |
| その他のデータ | |
| RNAタイプ | 遺伝子 |
| ドメイン | 真核生物 |
| PDB構造 | PDBe |
| サッカロミセス・セレビシエテロメラーゼRNA | |
|---|---|
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| 識別子 | |
| シンボル | サッカロミセステロメラーゼ |
| Rfam | RF01050 |
| その他のデータ | |
| RNAタイプ | 遺伝子 |
| ドメイン | 真核生物 |
| PDB構造 | PDBe |
テロメラーゼRNA成分はTR、TER、TERCとも呼ばれ、真核生物に見られるncRNAで、テロメアを延長する酵素であるテロメラーゼの成分です。[3] [4] TERCはテロメラーゼによるテロメア複製（逆転写）のテンプレートとして機能します。テロメラーゼRNAは脊椎動物、繊毛虫、酵母の間で配列と構造が大きく異なりますが、テンプレート配列に近い5'擬似ノット構造を共有しています。脊椎動物のテロメラーゼRNAには3' H/ACA snoRNA様ドメインがあります。[5] [6] [7]
構造
TERCは長い非コードRNA（lncRNA）で、その長さは繊毛虫では約150nt、脊椎動物では400-600nt、酵母（Alnafakh）では1,300ntです。成熟したヒトTERC（hTR）の長さは451ntです。[8] TERCは、4つの主要な保存ドメインにわたる広範な二次構造特性を持っています。[9] TERCの5'末端にある最大のドメインであるコアドメインには、CUAACテロメアテンプレート配列が含まれています。その二次構造は、テンプレート配列を含む大きなループ、P1ループ閉鎖ヘリックス、およびP2/P3シュードノットで構成されています。[10]コアドメインとCR4/CR5保存ドメインはTERTに関連し、TERCのドメインの中でテロメラーゼのin vitro触媒活性に必要な唯一のドメインです。[11] TERCの3'末端は保存されたH/ACAドメイン[10]で構成され、一本鎖ヒンジで接続された2つのヘアピン構造で、3'末端は一本鎖ACA配列で区切られています。[8] H/ACAドメインはジスケリン、GAR1、NOP10、NHP2と結合してH/ACA RNP複合体を形成します。[10]保存されたCR7ドメインもTERCの3'末端に局在し、TCAB1に結合する3nt CAB（カハール体局在）ボックスが含まれています。[10]
関数
テロメラーゼは、テロメア反復配列 TTAGGG を付加することでテロメア末端を維持するリボ核タンパク質ポリメラーゼである。この反復配列は真核生物間で異なる (完全なリストについてはテロメアの記事の表を参照)。この酵素は、逆転写酵素活性を持つタンパク質成分 ( TERT )と、この遺伝子によってコードされ、テロメア反復配列のテンプレートとして機能する RNA 成分で構成される。脊椎動物の TERC 配列の位置 50 付近にある CCCUAA がテンプレートとして機能する。テロメラーゼの発現は、出生後の体細胞では通常抑制され、テロメアが徐々に短縮するため、細胞老化に役割を果たしている。体細胞におけるテロメラーゼ発現の調節不全は、腫瘍形成に関与している可能性がある。マウスの研究では、二本鎖切断時にテロメア反復配列のde novo合成が発生する可能性があるため、テロメラーゼは染色体修復にも関与していることが示唆されている。[12] TERCのホモログはガリッドヘルペスウイルスにも見られます。[13]
TERCのコアドメインには、 TERTがTTAGGGテロメア反復を合成するRNAテンプレートが含まれています。[10]他のRNPとは異なり、テロメラーゼでは、タンパク質TERTが触媒的であり、 lncRNA TERCはリボザイムとして機能するのではなく構造的です。[14] TERCとTERTのコア領域は、in vitroで触媒テロメラーゼ活性を再構成するのに十分です。[10] [11] TERCのH/ACAドメインは、TERCを安定化するジスケリン複合体（DKC1、GAR1、NOP10、NHP2）をリクルートし、テロメラーゼ複合体の形成と全体的な触媒活性を高めます。[10] CR7ドメインはTCAB1に結合し、テロメラーゼをカハール体に局在させ、テロメラーゼの触媒活性をさらに高めます。[10] TERCは、テロメラーゼ活性およびTERT発現を欠く細胞でも普遍的に発現している。[15]その結果、TERCのTERTに依存しない様々な機能的役割が提案されている。TERC結合モチーフを含む14の遺伝子は、RNA-DNA三重鎖形成を介した発現の増加を介してTERCによって直接転写制御される。TERCを介したLin37、Trpg1l、tyrobp、Usp16の上方制御はNF-κB経路を刺激し、炎症性サイトカインの発現および分泌の増加をもたらす。[16]
生合成
スプライソソームによってイントロンから組み立てられるほとんどのlncRNAとは異なり、hTRはRNAポリメラーゼIIによってゲノム遺伝子座3q26.2 [17]にある専用のプロモーター部位[8]から直接転写されます。[8]成熟したhTRの長さは451ntですが、定常状態の細胞内hTR転写産物の約1/3には、約10ntのゲノムコード化3'テールがあります。これらの延長したhTR種の大部分には、追加のオリゴA 3'延長があります。[8]未熟な3'テールhTRから成熟した451nt hTRへの処理は、直接的な3'-5'エキソリボヌクレアーゼ分解、またはPAPD5によるオリゴアデニル化、3'-5' RNAエキソヌクレアーゼPARNによる3'オリゴAテールの除去、それに続く3'-5'エキソリボヌクレアーゼ分解の間接的な経路によって達成されます。[8]伸長したhTR転写産物もRNAエクソソームによって分解される。[8]
hTR転写産物の5'末端もさらに処理される。TGS -1は 5'-メチルグアノシンキャップをN2,2,7トリメチルグアノシン（TMG）キャップに過剰メチル化し、hTRの成熟を阻害する。 [18]転写中にジスケリン複合体がhTRの転写されたH/ACAドメインに結合すると、転写の終結が促進される。[8] hTR成熟を活性化または阻害するこれらのさまざまな競合経路の相対速度を制御することは、全体的なテロメラーゼ活性の調節の重要な要素である。
臨床的意義
TERCゲノム遺伝子座の機能喪失変異は、さまざまな変性疾患と関連している。TERCの変異は、先天性角化異常症[19] 、 特発性肺線維症[20] 、再生不良性貧血、および骨髄異形成[10] と関連している。TERCの過剰発現と不適切な調節は、さまざまな癌と関連している。hTRの上方制御は、 HPV感染の結果としての前癌性子宮頸部表現型の患者で広く観察されている。 [21] TERCの過剰発現は、 MDVを介した腫瘍形成を促進し、[22]胃癌で観察されている。[23] TERCの過剰発現は、TERCを介したNF-κB炎症経路の活性化により、II型糖尿病や多発性硬化症などの炎症性疾患でも観察されている。[16]
TERCは骨粗鬆症の予防に関与していると考えられており、その発現増加は骨形成速度を阻害する。[24] TERCはさまざまな癌表現型で過剰発現するため、潜在的な癌バイオマーカーとして研究されてきた。TERCは肺扁平上皮癌（LUSC）の有効なバイオマーカーであることが判明した。 [25]
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