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| 臨床データ | |||
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| 発音 | / l ə ˈ m oʊ t r ɪ ˌ dʒ iː n / | ||
| 商号 | ラミクタール、その他[1] | ||
| その他の名前 | BW-430C; BW430C; 3,5-ジアミノ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-トリアジン | ||
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ | ||
| メドラインプラス | a695007 | ||
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口（口から） | ||
| 薬物クラス | フェニルトリアジン | ||
| ATCコード |
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| 法的地位 | |||
| 法的地位 | |||
| 薬物動態データ | |||
| バイオアベイラビリティ | 98% | ||
| タンパク質結合 | 55% | ||
| 代謝 | 肝臓（主にUGT1A4を介した） | ||
| 消失半減期 | 29時間 | ||
| 排泄 | 尿（65％）、糞便（2％） | ||
| 識別子 | |||
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.074.432 | ||
| 化学および物理データ | |||
| 式 | C 9 H 7 Cl 2 N 5 | ||
| モル質量 | 256.09 グラムモル−1 | ||
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |||
ラモトリギンは、ラミクタールなどのブランド名で販売されており、てんかん治療や双極性障害の気分安定に用いられる薬剤である。[5] [8]てんかんの場合、これには焦点発作、強直間代発作、レノックス・ガストー症候群の発作が含まれる。[8]双極性障害では、ラモトリギンは重度のうつ病患者を除くどのグループでも急性うつ病を確実に治療することは示されていないが、現在症状のない双極性障害患者の場合、将来のうつ病発作のリスクを軽減すると思われる。[9]
一般的な副作用には、吐き気、眠気、頭痛、嘔吐、協調運動障害、発疹などがあります。[8]重篤な副作用には、赤血球の過度の破壊、自殺リスクの増加、重度の皮膚反応（スティーブンス・ジョンソン症候群）、致命的となる可能性のあるアレルギー反応などがあります。 [8]ラモトリギンはフェニルトリアジンであり、[5]他の抗けいれん薬とは化学的に異なります。[8]その作用機序は明らかではありませんが、ニューロン内の電位感受性ナトリウムチャネルと電位依存性カルシウムチャネルを介して興奮性神経伝達物質の放出を阻害するようです。[8] [10] [11]
ラモトリギンは1991年にアイルランドで初めて販売され、[12] 1994年に米国での使用が承認されました。 [8] [13]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[14] 2022年には、米国で最も処方されている気分安定剤 であり、1,100万回以上の処方があり、58番目に処方されている薬でした。[15] [16]
医療用途
てんかん
ラモトリギンは、一次性全般化強直間代発作（単純部分発作、複雑部分発作、部分発症型強直間代発作などの二次性全般化発作を含む）の第一選択薬と考えられている。また、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作などの部分発作の代替薬または補助薬としても使用されている。[17] [18]薬剤抵抗性全般化強直間代発作の追加療法としてのラモトリギンの使用を支持するエビデンスは、臨床診療に情報を提供できるほど明確ではない。[19]確実性の低いエビデンスでは、全般化強直間代発作が50％減少することが示唆されているが、不確実性のレベルから、実際の結果が大幅に異なる可能性があることが示唆されている。[19]薬剤耐性局所てんかんに対する追加療法としてのラモトリギンの使用を支持する証拠は、発作頻度を減らすのに効果的である可能性があり、一般的に忍容性が良好であることが判明した。[20]ラモトリギンには、めまい、吐き気、運動失調、または複視などの視覚障害のリスクを含むいくつかの副作用がある。[20]ラモトリギンの長期的な影響は調査されていない。[20]
レノックス・ガストー症候群
ラモトリギンは、レノックス・ガストー症候群として知られるてんかんの一種に対するFDA承認の数少ない治療薬の1つである。[21] LGS発作の頻度を減らし、転倒発作の重症度を軽減することが知られている2つの薬剤のうちの1つである。[22]バルプロ酸との併用は一般的であるが、これによりラモトリギン誘発性の重篤な皮膚反応であるスティーブンス・ジョンソン症候群のリスクが高まり、これらの薬剤の相互作用のために投与量を減らす必要がある。[23]
双極性障害
ラモトリギンは米国で双極性I型障害および双極性II型障害の維持療法として承認されている。[24]抗てんかん薬のカルバマゼピンとバルプロ酸は主に抗躁薬であるが、ラモトリギンは双極性障害の再発性うつ病エピソードの予防またはリスク軽減にのみ有効であることが実証されている。この薬は、双極性障害における現在の急速循環性、急性躁病、または急性うつ病の治療には効果がないと思われる。[25]ラモトリギンは、双極性障害の標準治療薬であるリチウムと同等の効果があることが実証されている。 [26]
ラモトリギンは、躁病またはうつ病のいずれの急性気分エピソードの治療においても明確な有効性を示していない。急性躁病の治療における有効性は示されておらず、[27]急性双極性うつ病の治療におけるこの薬の有効性については議論がある。[28] 2008年にNassirらが執筆した論文では、未発表で2002年のAPAガイドラインで参照されていない試験の証拠をレビューし、ラモトリギンは「急性双極性うつ病の治療において、有効性があったとしても非常に限られている」と結論付けている。[25] 2008年のCalabreseらの論文では、同じデータの多くを調査し、5つのプラセボ対照試験において、双極性うつ病の治療においてラモトリギンはプラセボと有意に差がないことが判明した。[29] しかし、2008年に行われたこれらの研究のメタアナリシスでは、ゲッデス、カラブレーズ、グッドウィンは、ラモトリギンが双極性うつ病患者に有効であり、治療必要数（NNT）が11、重度のうつ病では7であることを発見しました。[30]
2013年のレビューでは、ラモトリギンはうつ病が顕著な場合の双極性障害の維持療法に推奨され、急性双極性うつ病および単極性うつ病の治療におけるその役割についてはさらなる研究が必要であると結論付けられました。他の精神疾患での使用を推奨する情報は見つかりませんでした。[31]
統合失調症
ラモトリギンは、単独療法では統合失調症に実質的に効果がありません。しかし、さまざまな出版物[32] [33]や教科書[34] [35]では、統合失調症の部分的または無反応患者に対する増強療法として、ラモトリギンをクロザピンに追加できると述べています。患者は、陽性症状、陰性症状、および情動症状において統計的に有意な改善を示しました。ラモトリギンは、オランザピン、リスペリドン、ハロペリドール、ズクロペンチキソールなど、クロザピン以外の抗精神病薬と併用しても統計的に有意な効果はありません。 [36]
その他の用途
適応外使用には、末梢神経障害、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、視覚雪、神経障害性疼痛の軽減などの治療が含まれるが、[37] [38] [39] [40]、2013年に実施された系統的レビューでは、適切に設計された臨床試験では神経障害性疼痛に対するラモトリギンの有益性は示されていないと結論付けられている。[41]適応外精神科使用には、治療抵抗性強迫性障害、[42] 離人感、現実感消失障害、[43] 幻覚持続性知覚障害、[44] 統合失調感情障害、[45]境界性人格障害の治療が含まれる。[46]心的外傷後ストレス障害に有用であることは示されていない。[47]
グラクソ・スミスクラインはADHDの治療薬としてラモトリギンを研究したが、決定的な結果は得られなかった。認知機能への有害な影響は観察されなかったが、ADHDの中核症状における唯一の統計的改善は、聴覚処理速度と計算能力を測定するペースド聴覚連続加算テストの改善であった。[48]別の研究では、ラモトリギンは、双極性障害および再発性うつ病を併発する成人ADHDに対する安全で効果的な治療選択肢となる可能性があると報告されている。[49]
副作用
発疹、発熱、疲労などの副作用は非常に深刻で、SJS、TEN、DRESS症候群、または無菌性髄膜炎の初期症状を示している可能性があります。[50]
ラモトリギンの処方情報には、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、DRESS症候群、中毒性表皮壊死症（TEN）などの生命を脅かす皮膚反応に関する黒枠警告がある。 [5]製造元は、ほぼすべての症例が治療開始後2～8週間以内に現れると述べている。[5]予期しない皮膚発疹が現れた場合は、薬剤の重篤な、あるいは致命的な副作用の可能性を示しているため、患者は医師の診察を受ける必要がある。ラモトリギン服用中に生じる発疹のすべてがSJSまたはTENに進行するわけではない。患者の5～10%に発疹が現れるが、重篤な発疹が現れる患者は1,000人に1人だけである。発疹やその他の皮膚反応は小児に多く見られるため、この薬は成人向けに予約されることが多い。発疹が現れた後にラモトリギンの投与を中止した患者の場合、ラモトリギンの再投与も実行可能な選択肢である。通常、再投与はラモトリギンをより少量（5mg/日）で再開することによって行われます。しかし、これは非常に重篤な症例には適用されません。[51]バルプロ酸系抗けいれん薬を現在服用している、または最近服用を中止した患者では、これらの薬剤が相互作用して両方のクリアランスが低下し、ラモトリギンの有効用量が増加するため、これらの発疹の発生率が高くなります。[5]
2018年、FDAは血球貪食性リンパ組織球症のリスクに関する新たな警告を要求した。この重篤な反応は、治療開始後数日から数週間以内に発生する可能性がある。[52]
その他の副作用としては、脱毛症（抜け毛）、平衡感覚または協調運動障害、複視、斜視、瞳孔収縮、視力低下、めまいおよび協調運動障害、眠気、不眠症、不安、鮮明な夢または悪夢、口渇、口内炎、記憶障害、気分変化、痒み、鼻水、咳、吐き気、消化不良、腹痛、体重減少、月経不順または月経痛、膣炎などがあります。副作用プロファイルは患者集団によって異なります。[50]治療における全体的な副作用は、男性、女性、高齢者、小児、人種グループ間で同様です。[5]
ラモトリギンは白血球数の減少（白血球減少症）と関連している。[53]ラモトリギンは健康な被験者のTQT試験でQT/QTcを延長させない。 [54]
抗精神病薬を服用している人では、ラモトリギン誘発性悪性症候群の症例が報告されている。[55] [56]
女性
副作用は男性よりも女性の方が起こりやすい。[5]
いくつかの証拠は、ラモトリギンと女性ホルモンの相互作用を示しており、これはエストロゲンを含むホルモン避妊薬を服用している女性にとって特に懸念事項となる可能性がある。そのような避妊薬の成分であるエチニルエストラジオールは、ラモトリギンの血清レベルを低下させることが示されている。[57]エストロゲンを含む経口避妊薬を使い始めた女性は、その有効性を維持するためにラモトリギンの投与量を増やす必要があるかもしれない。同様に、女性は避妊薬の服用を中止するとラモトリギンの副作用が増加する可能性がある。これには、ラモトリギンの血清レベルが2倍に増加することが示されている「ピルなし」の週が含まれる可能性がある。[5]
妊娠と授乳
多くの研究では、子宮内でのラモトリギン曝露と出生異常の間に関連性は認められず、関連性を認めた研究でも口蓋裂などの軽微な奇形との関連性はわずかであった。[58]レビュー研究では、子宮内でラモトリギンに曝露した乳児の先天性奇形の発生率は全体的に比較的低く（1～4%）、一般集団の奇形発生率と同様であることがわかった。[59] [60]ラモトリギンはヒトジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）の弱い阻害剤であることが知られており、メトトレキサートなどの他のより強力なヒトDHFR阻害剤は催奇形性があることが知られている。[58]
ラモトリギンは母乳中に分泌されるため、製造業者は授乳中にラモトリギンを服用することの利点とリスクを慎重に検討することを推奨しています。[61]しかし、いくつかの研究では、授乳中にラモトリギンを使用しても安全であると示唆されています。 [ 62] 頻繁に更新される科学文献のレビューでは、ラモトリギンはL3（中程度に安全）と評価されています。[63]
その他の種類の効果
ラモトリギンは、目の虹彩やメラニンを多く含む皮膚などのメラニン含有組織に結合します。これによる長期的な影響は不明です。 [64]
ラモトリギンは睡眠に影響を与えることが知られています。少数の患者（10～15人）を対象とした研究では、ラモトリギンはレム睡眠の持続時間を延長し、位相シフトの数を減らし、徐波睡眠の持続時間を短縮すると報告されています[65] 。また、覚醒度、[66]、日中の眠気、認知機能には影響がありませんでした。 [67]しかし、109人の患者の医療記録を遡及的に調査したところ、患者の6.7％が「覚醒効果」を経験し、耐え難い不眠症に陥り、治療を中止しなければならなかったことがわかりました。[68]
ラモトリギンは、ミオクロニー発作と呼ばれるタイプの発作を引き起こす可能性があり、これは薬剤の使用後すぐに起こる傾向がある。[69]若年性ミオクロニーてんかんなどのミオクロニーてんかんの治療に使用する場合、通常、より低い用量（およびより低い血漿レベル）が必要である。なぜなら、この薬剤の中等量の投与でも、強直間代発作などの発作を引き起こす可能性があり、これが医療上の緊急事態であるてんかん重積状態に発展する可能性があるためである。また、ミオクロニーてんかん重積状態を引き起こすこともある。[5]
ラモトリギンを過剰摂取すると、ほとんどの人に制御不能な発作を引き起こす可能性があります。15gまでの過剰摂取では、発作の増加、昏睡、死亡などの結果が報告されています。[5]
薬理学
作用機序
ラモトリギンは、ナトリウムチャネル遮断クラスの抗てんかん薬の一種である。[70]これは、中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸とアスパラギン酸の放出を抑制する可能性がある。 [5]ラモトリギンは、ナトリウムチャネル遮断クラスの抗てんかん薬の一種であると一般に認められているが、[71]フェニトインなどの他のナトリウムチャネル抗てんかん薬よりも作用スペクトルが広く、双極性障害のうつ状態の治療に有効であることから、他の作用もある可能性がある。一方、他のナトリウムチャネル遮断抗てんかん薬は、おそらくシグマ受容体活性のため、双極性障害のうつ状態の治療に有効ではない。さらに、ラモトリギンは、ナトリウムチャネルを阻害することが知られている他の無関係な抗てんかん薬と副作用がほとんどなく、これがラモトリギンのユニークな特性をさらに強調している。[72]
これはトリアジン誘導体で、電圧感受性 ナトリウムチャネルを阻害し、神経細胞膜の安定化をもたらします。また、L型、N型、P型カルシウムチャネルを遮断し、セロトニン5-HT 3受容体を弱く阻害します。[73]これらの作用は、腹側線条体辺縁系の皮質投射におけるグルタミン酸の放出を阻害すると考えられており、[74]神経保護作用と抗グルタミン酸作用が、気分安定作用の有望な寄与因子として指摘されています。[75]ラモトリギンがラットの扁桃体におけるGABA A受容体を介した神経伝達を減少させたという観察結果は、 GABA作動性メカニズムも関与している可能性を示唆しています。[76]ラモトリギンはヒトのGABA血中濃度を上昇させないようです。[77]
ラモトリギンは、抗けいれん薬が作用する通常の神経伝達物質受容体（アドレナリン、ドーパミン D 1およびD 2、ムスカリン、GABA、ヒスタミン H 1、セロトニン 5-HT 2、N-メチル-D-アスパラギン酸）のいずれにも顕著な作用を及ぼさない。5 -HT、ノルエピネフリン、およびドーパミントランスポーターに対する阻害作用は弱い。[78]ラモトリギンはジヒドロ葉酸還元酵素の弱い阻害剤であるが[5]、この効果が作用機序に寄与するのに十分であるか、または妊娠中の胎児へのリスクを増大させるかどうかは不明である。ラモトリギンの作用機序に関する初期の研究では、 in vitroでラットの大脳皮質切片からの内因性アミノ酸の放出に対するその影響が調べられた。電位依存性ナトリウムチャネルに作用する抗てんかん薬の場合と同様に、ラモトリギンはナトリウムチャネル活性化剤ベラトリンによって引き起こされるグルタミン酸とアスパラギン酸の放出を阻害し、アセチルコリンやGABAの放出の阻害には効果が低かった。高濃度では、自発的またはカリウム誘発性のアミノ酸放出には影響を及ぼさなかった。[5]
これらの研究は、ラモトリギンがシナプス前電位依存性ナトリウムチャネルに作用してグルタミン酸の放出を減少させることを示唆している。いくつかの電気生理学的研究は、ラモトリギンの電位依存性ナトリウムチャネルに対する効果を調査した。例えば、ラモトリギンは、ヒトの発作の治療において治療上重要な濃度で、濃度依存的に培養マウス脊髄ニューロンの持続反復発火を阻害した。培養海馬ニューロンでは、ラモトリギンは電位依存的にナトリウム電流を減少させ、脱分極電位ではわずかな周波数依存的抑制を示した。これらおよび他のさまざまな結果から、ラモトリギンの抗てんかん効果は、フェニトインおよびカルバマゼピンと同様に、少なくとも部分的には、高速電圧依存性ナトリウム電流の使用および電圧依存的調節によるものであることが示唆される。しかし、ラモトリギンはフェニトインやカルバマゼピンよりも臨床的に幅広い作用範囲を持ち、全般欠神てんかんや、原発性全般強直間代発作、若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガストー症候群などのその他の全般てんかん症候群に対する予防効果があることが知られています。
ラモトリギンのこの幅広い作用スペクトルの根拠は不明ですが、電位依存性カルシウムチャネルに対するこの薬剤の作用に関係している可能性があります。ラモトリギンは、T 型カルシウムチャネルを、たとえ遮断したとしても弱く遮断します。しかし、治療濃度では、天然および組み換え型の高電位依存性カルシウムチャネル (N 型および P/Q/R 型) を阻害します。カルシウムチャネルに対するこの作用が、フェニトインやカルバマゼピンと比較してラモトリギンの臨床的作用スペクトルが広い理由であるかどうかは、まだ明らかにされていません。
これらの受容体に拮抗し、 IC 50値は次の通りです。 [5]
- 5-HT 3、IC 50 = 18 μM
- σ受容体、IC 50 = 145 μM
薬物動態
ラモトリギンの薬物動態は一次速度論に従い、半減期は 29 時間、分布容積は 1.36 L/kg である。[79]ラモトリギンは経口投与後、速やかに完全に吸収される。絶対バイオアベイラビリティは 98% で、血漿Cmaxは1.4～4.8 時間で発生する。入手可能なデータによると、バイオアベイラビリティは食物の影響を受けない。経口投与後のラモトリギンの平均見かけ分布容積の推定値は 0.9～1.3 L/kg の範囲である。これは投与量に依存せず、てんかん患者と健康なボランティアの両方で単回投与および複数回投与した場合と同様である。[80]
ラモトリギンは肝臓でのグルクロン酸抱合によって不活性化される。[81]ラモトリギンは主にグルクロン酸抱合によって代謝される。その主な代謝物は不活性な2-n-グルクロン酸抱合体である。[82]
ラモトリギンは多くの抗てんかん薬よりも薬物相互作用が少ないが、カルバマゼピン、フェニトイン、その他の肝酵素誘導薬との薬物動態相互作用により半減期が短くなる可能性があります。[83]用量調節は臨床反応に基づいて行う必要がありますが、モニタリングはコンプライアンスの評価に有益である可能性があります。[5]
メラニン結合の潜在的に有害な結果を検出するために利用可能な検査の能力は不明です。臨床試験では微妙な影響と最適な治療期間が除外されました。定期的な眼科的モニタリングに関する具体的な推奨事項はありません。ラモトリギンは眼とメラニン含有組織に結合し、時間の経過とともに蓄積して毒性を引き起こす可能性があります。処方者は長期的な眼科的影響の可能性を認識し、臨床反応に基づいて治療を行う必要があります。進行や副作用を監視するために、肝臓と腎臓の機能の臨床検査と医学的検査により、患者のコンプライアンスを定期的に再評価する必要があります。[5]
化学
ラモトリギンの最初の合成は、 1980年にウェルカム財団の特許ファイルで公開されました。[84] [85] 2,3-ジクロロベンゾイルクロリドをシアン化第一銅で処理してアシルシアン化物を形成します。次に、これをアミノグアニジンの硝酸塩と反応させて中間体を与え、これが環化して医薬品のジアミノトリアジンになります。 [86]
歴史
- 1980年 - ウェルカム財団が最初の特許出願を行った。[84]
- 1990年 - ラモトリギンがアイルランドでてんかん治療薬として承認される。[12]
- 1991年 - ラモトリギンはイギリスで抗けいれん薬として使用される[87]
- 1994年12月 - ラモトリギンが米国で部分発作の治療薬として承認された。[88]
- 1998 年 8 月 - 小児および成人患者のレノックス・ガストー症候群の補助治療薬として、新しい剤形としてチュアブル分散錠が発売されました。[引用が必要]
- 1998 年 12 月 - 単一の酵素誘導性抗けいれん薬から切り替える際に、成人患者の部分発作の治療のための単独療法として使用するため。[引用が必要]
- 2003 年 1 月 - 2 歳までの小児患者の部分発作に対する補助療法として使用。
- 2003 年 6 月 -双極性 II 障害の維持療法として承認。リチウム以来初の薬剤。[要出典]
- 2004年1月 - 抗てんかん薬バルプロ酸（バルプロ酸を含む）から切り替える成人患者の部分発作の治療のための単独療法としての使用[要出典]
社会と文化
ブランド名
ラモトリギンは、ラミクタールというオリジナルのブランド名で販売されており[5]、世界中で多くのブランド名でジェネリック医薬品として販売されています。[1] [89]
2021年の規制勧告
2021年3月、米国食品医薬品局（FDA）は、構造的または伝導性の心臓の既存の欠陥を持つ人々における不整脈の可能性に関する警告を発した。 [90] [91]この警告は専門家コミュニティ内で動揺と論争を引き起こした。[92] 2011年に実施されたin vitro研究では、ナトリウムチャネル遮断作用により、ラモトリギンの治療濃度でクラスIBの抗不整脈作用が予測された。[93]そのため、リスクのある集団におけるラモトリギンの使用は、心電図上のQRS間隔を延長し、不整脈や突然死のリスクを高める可能性がある。この警告を裏付けるために、リスクのある集団（構造的心疾患を持つ人々）におけるヒトの研究や市販後のデータへの言及は引用されていない。[90]迅速な系統的レビューでは、「ラモトリギンが突然死や心電図変化に関連していることを支持または反証する証拠は不十分である」と結論付けられました。 [94] FDAは、ラモトリギンと他のナトリウムチャネル遮断抗てんかん薬を用いたさらなる研究を実施することを推奨しています。[91]
2023年3月、FDAの有害事象報告システムの分析により、ラモトリギンでは心停止のシグナルは示されたが、頻脈性不整脈や徐脈性不整脈、あるいは失神などの臨床症状は示されなかった。この研究ではてんかんおよび精神医学的適応症を層別化し、心停止のシグナルの性質は精神医学的適応症によって混乱しているようであると説明した。精神医学的適応症には、QT延長薬などの心臓有害事象を伴う併用薬が2.5倍含まれていた。さらに、精神医学的報告では、過剰摂取や自殺未遂の報告が1.5倍多く記録されていた。ラモトリギンは治療上重要な濃度で心臓ナトリウムチャネルを遮断するが、チャネルレベルでの短速動態のため、この遮断は本研究では不均衡なシグナルにはつながらなかった。[95]
研究
ラモトリギンは乳児の発作治療に使用されていますが、2023年現在、この年齢層での有効性は1件の研究でのみ評価されています。この年齢層では副作用が薬の投与を中止するほど重篤になることはまれでしたが、発作を軽減する有効性は決定的ではありませんでした。[96]
参考文献
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