プラセボ対照試験

盲検化とは、実験が完了するまで、参加者に何らかの影響を与える可能性のある情報を伏せることです。適切な盲検化は、確証バイアス、プラセボ効果、観察者効果などの実験バイアスを軽減または排除することができます。盲検化は、被験者、研究者、技術者、データアナリスト、評価者など、実験のあらゆる参加者に適用できます。盲検化が有用であっても、不可能または非倫理的な場合もあります。例えば、理学療法介入において、患者に治療内容を盲検化することは不可能です。優れた臨床プロトコルは、倫理的および実際的な制約の範囲内で、盲検化が可能な限り効果的であることを保証します。

実験の過程で、参加者が自分に隠されていた情報を推測したり、その他の方法で入手したりした場合、盲検解除となります。研究が終了する前に盲検解除が起こると、盲検化によって排除されていたバイアスが再び導入されるため、実験誤差の原因となります。盲検解除は盲検実験ではよくあることであり、測定して報告する必要があります。

試験のいわゆる「第3群」として追加の自然史グループを使用する慣行が現れ、ランダムに選択された、同等の試験グループ3つを使用して試験が実施されるようになった。ライリー^{[ 4 ]}は次のように書いている。「[「ランダムサンプル」という用語の]形容詞「ランダム」はサンプル自体ではなく、サンプルの抽出方法に適用されるべきであることを覚えておく必要がある。」

• 活性薬投与群（A）：試験薬を投与される群。
• プラセボ薬投与群（P）：有効成分を含む薬剤を模倣したプラセボ薬を投与される群。
• 自然史グループ（NH）：いかなる治療も受けず（そのため、その状態は自然経過をたどる）。

各グループ内の結果を観察し、相互に比較することで、以下のことを測定できます。

• 有効薬の治療効果： AとNHの差（つまり、A-NH）。
• 有効薬の有効成分の効力： AとPの差（つまりAP）。
• プラセボ反応の大きさ： PとNHの差（つまり、P-NH）。

P-NHの値が治療プロセス全体の有効性を示すのか、それとも「プラセボ効果」の大きさを示すのかは、解釈の問題である。そして、これらの比較結果によって、特定の薬剤が有効であるとみなされるかどうかが決定される。

自然経過群は、並行研究または縦断研究デザインで別々の被験者グループを使用する場合に有用な情報をもたらします。しかし、クロスオーバー研究では、各被験者が両方の治療を連続して受けるため、調査対象の慢性疾患の自然経過（進行など）は十分に理解されており、研究期間は、その期間中に疾患の強度がほぼ安定するように選択されます。（Wangらは、自然経過が十分に長いため、1年間続くクロスオーバー研究でも許容される末期糖尿病の例を挙げています。^{[ 5 ]}）このような状況では、自然経過群から有用な情報が得られるとは期待できません。

特定の薬剤の臨床試験において、被験者が示す「プラセボ反応」のレベルが、（有効成分である薬剤の効果と比較して）類似の薬剤の他の試験で予想されるレベルよりも著しく高い場合も低い場合もある。このような場合、他の条件がすべて同じであれば、以下の結論が妥当である。

• 予想よりもかなり高いレベルの「プラセボ反応」が見られる程度は、薬の有効成分が効かない程度を示す指標となる。
• 予想されるよりも「プラセボ効果」が著しく低い程度は、プラセボが有効成分を適切に模倣していない程度を示す指標となる。

しかし、潰瘍治療にシメチジンを使用するような特定のケースでは、プラセボ効果が顕著に現れることは、治療が誤った標的に向けられていることを示す指標にもなり得る。

冠動脈疾患治療薬プロジェクト^{[ 6 ]}は、男性の冠動脈疾患の長期治療薬の安全性と有効性を研究することを目的としていました。プラセボ群でプラセボ治療を遵守した（指示通りに定期的にプラセボを服用した）被験者は、遵守しなかった被験者に比べて死亡率がほぼ半分でした。女性を対象とした同様の研究でも、プラセボを遵守した女性の生存率は約2.5倍高いことが分かりました^{[ 7 ]} 。この明らかなプラセボ効果は、次のような理由で生じた可能性があります。

• プロトコルを遵守することは心理的な効果、すなわち真のプラセボ効果をもたらした。
• もともと健康状態の良い人ほど、プロトコルに従う能力や意欲が高かった。
• 規則を遵守する人々は、生活のあらゆる面において、より勤勉で健康意識が高かった。

場合によっては、研究参加者が、自分には知らされていない情報を推測したり、その他の方法で入手したりすることがあります。例えば、向精神薬を服用している患者が、自分が薬を服用していることに気づくことがあります。このような場合、「盲検解除」と呼ばれます。このような盲検解除は、有効成分を含むプラセボ薬を使用することで軽減できます。プラセボ薬とは、有効成分を含む薬と同様の効果を発揮する薬で、患者が自分がどのグループに属しているかを判断することをより困難にします。

マーシュチャペル実験では、実験群に幻覚剤シロシビンを投与し、対照群にはナイアシンを大量に投与するという盲検試験で、活性プラセボが使用されました。ナイアシンは、対照群の被験者に精神活性薬を投与されたと信じ込ませることを目的とした、顕著な身体的効果をもたらす物質です。^{[ 8 ]}

1747年、HMSソールズベリー号の船医であったジェームズ・リンド（1716年～1794年）は、壊血病に対する柑橘類の有効性を調査する最初の臨床試験を実施した。彼は「できる限り症状が似ている」12人の壊血病患者を無作為に6組に分け、それぞれの組に異なる治療法を施した。リンドの1753年の論文「壊血病に関する3部構成の論文：病気の性質、原因、治療法、およびこの主題に関して発表されたものの批判的かつ年代順の見解を含む」によると、治療法は、1日1クォートのリンゴ酒、1日3回25滴の硫酸エリキシル、1日3回2杯の酢、1日半パイントの海水、1日2個のオレンジと1個のレモン、およびエレクチュアリー（ニンニク、マスタード、ペルーバルサム、ミルラを含む混合物）であった。^{[ 9 ]}

彼は、オレンジとレモンを与えられた二人は治療後6日以内に健康を取り戻し、一人は職務に復帰し、もう一人は他の病人の世話ができるほど回復したと指摘した。^{[ 9 ]}

1784年、フランス王立委員会は動物磁気の存在を調査し、いわゆる「磁化された」水の効果と普通の水の効果を比較した。^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}委員会はフランツ・メスマー の実践を調査しなかったが、彼の協力者であるシャルル・デロン（1739-1786）の著しく異なる実践を調査した。

1799年、ジョン・ヘイガース^{[ 13 ]は}、「パーキンス・トラクター」と呼ばれる医療器具の有効性を、ダミーの木製トラクターと、いわゆる「アクティブ」な金属製トラクターの結果を比較することによって調査し、その調査結果を『身体の障害の原因と治療法としての想像力について』という本に発表した^{[ 14 ] [ 15 ]}。

1863年、オースティン・フリント（1812～1886）は、ダミーシミュレーターの有効性と実際の治療の有効性を直接比較する史上初の臨床試験を実施した。ただし、フリントの試験では、両者を同一の試験で直接比較したわけではない。それでも、これは（当時）慣習となっていた、実際の治療の結果とフリントが「（未治療の）疾患の自然経過」と表現したものとを対比させるという方法からの大きな転換であった。^{[ 16 ]： 18}

フリントの論文は、臨床試験におけるダミーシミュレーターを指すのに「プラセボ」または「プラセボ効果のある治療薬」という用語が初めて使用された例である。

...病気のために特別に処方された治療薬の道徳的効果を確実にするため、患者にはプラセボが投与された。ほとんどの場合、それは非常に希釈されたクワシアチンキであった。これは定期的に投与され、私の病棟ではリウマチのプラセボ治療薬としてよく知られるようになった。

フリント^{[ 16 ]： 21は、}リウマチ熱の入院患者13人を治療した。11人は「急性」、2人は「亜急性」であった。その後、彼は偽薬「プラセボ治療薬」の結果を、すでに十分に理解されている有効治療の結果と比較した。（フリントは以前に有効治療の有効性をテストし、報告していた。）12例において、有効治療と彼の「プラセボ治療薬」の結果は、病気の期間、回復期間、影響を受けた関節の数、および合併症の発生に関して有意な差はなかった。^{[ 16 ]： 32-34} 13例目において、フリントは、その患者にすぐに「有効治療」を施していれば、発生した特定の合併症（すなわち、心膜炎、心内膜炎、および肺炎）が予防できたかどうかについて疑問を呈した。^{[ 16 ] : 36}

1946年、ジェリネック^{[ 17 ]}は、頭痛薬の特定の成分を取り除いた場合に、その薬の全体的な有効性が低下するかどうかをテストするように依頼された。第二次世界大戦後の1946年には、医薬品化学物質が制限されており、ある米国の頭痛薬メーカーは、 a、b、cの3つの成分からなる薬を販売していたが、化学物質bは特に不足していた。

ジェリネックは、全員が「頻繁な頭痛」を抱えている199人の被験者を対象とした複雑な試験を設定した。被験者は無作為に4つの試験グループに分けられた。彼は、3つの薬物成分のさまざまな組み合わせを含む4つの試験薬を用意し、プラセボを科学的対照とした。この試験の構造は重要である。なぜなら、当時プラセボが使用されたのは、「プラセボよりもどれだけ優れているか」という観点から薬物の有効性または非有効性を表現する場合だけであったからである。^{[ 17 ]： 88}（オースティン・フリントが行った試験は、このような薬物有効性対プラセボ有効性試験の一例であることに注意）。4つの試験薬は、形状、サイズ、色、味がすべて同じであった。

• 薬剤A：a、b、cを含んでいた。
• 薬剤B：aとcを含んでいた。
• 薬剤C：aとbを含んでいた。
• 薬剤D ：通常の乳酸を含む「シミュレーター」。

被験者は頭痛が起こるたびに、自分のグループに割り当てられた試験薬を服用し、頭痛が軽減したかどうか（または軽減しなかったかどうか）を記録した。被験者によっては「2週間の間に頭痛が3回しか起こらなかった人もいれば、同じ期間に最大10回も発作を起こした人もいた」が、データはすべての被験者間で「非常に一貫性がある」ことを示した^{[ 17 ]： 88} 2週間ごとにグループの薬が変更されたため、8週間後にはすべてのグループがすべての薬をテストした。規定された薬（A、B、C、またはD）は、2週間ごとに必要に応じて服用され、4つのグループそれぞれの2週間のシーケンスは次のとおりであった。

1. A、B、C、D
2. B、A、D、C
3. C、D、A、B
4. D、C、B、A。

被験者199名全体のうち、「プラセボに反応した被験者」は120名、「プラセボに反応しなかった被験者」は79名であった。^{[ 17 ]： 89}

初期分析では、薬剤A、B、Cの自己申告による「成功率」に差はなく（それぞれ84%、80%、80%）、（模擬プラセボ薬剤Dの「成功率」は52%であった）、このことから、成分bは全く不要であるように思われた。

しかし、試験に関するさらなる分析により、成分bが治療薬の有効性に大きく貢献していることが明らかになった。ジェリネックは自身のデータを調べた結果、プラセボに反応した120人と反応しなかった79人の間に、非常に大きな差があることを発見した。反応しなかった79人の報告によると、彼らを完全に別のグループとして考えると、薬剤A、B、Cの「成功率」にそれぞれ88%、67%、77%という大きな差があった。そして、試験薬による症状緩和のこの大きな差は、成分bの有無にしか起因しないため、彼は成分bが不可欠であると結論付けた。

この裁判から2つの結論が得られた。

• ジェリネック^{[ 17 ]： 90は}、120人の「プラセボ反応者」を特定した後、彼ら全員が「心理的頭痛」（付随する「心気症」の有無にかかわらず）または「暗示に反応する真の生理的頭痛」のいずれかを抱えていた可能性があると推測した。したがって、この見解によれば、「プラセボ反応」が存在する程度は、問題となっている症状の心因性起源の指標となる傾向がある^{[ 18 ]： 777}
• これは、プラセボ自体は不活性であるものの、そのプラセボに反応する人は、薬の有効成分とは無関係の様々な理由で反応している可能性があることを示唆しています。したがって、潜在的な被験者集団を事前にスクリーニングし、プラセボ反応を示す人を特別なグループとして扱うか、あるいは被験者集団から完全に除外することが重要となる可能性があります。

かつては、史上初の無作為化臨床試験は、1948年に医学研究評議会（MRC）が実施した、肺結核治療におけるストレプトマイシンの有効性に関する試験であると^考えられて^いた[ 19 ] 。^{この試験には}2つの被験者グループがあった。

1. 「ストレプトマイシンと安静による治療を受けた」患者、
2. 「ベッド上安静のみで治療された」人々（対照群）。

この試験が斬新だったのは、被験者がランダムに試験グループに割り当てられた点である。それまでの慣行では、被験者は治療を受けに来た順番に基づいて、各グループに交互に割り当てられていた。この慣行には偏りがある可能性があり、各患者を受け入れる担当者はその患者がどのグループに割り当てられるかを知っていたため、特定の患者を受け入れるか否かの決定は、実験担当者がその患者の病気の性質や、その患者が属するグループについての知識によって影響を受ける可能性があった。

最近、MRCが行った風邪の経過に対する抗生物質パツリンの初期の試験^{[ 21 ]}が最初のランダム化試験であったと示唆されている^{[ 22 ]} 。最近まで見過ごされていた別の初期のランダム化試験は、1946年にフィンランドの地方誌にストロファンチンについて発表された^{[ 23 ]。}