老化

ジョージ・C・ウィリアムズ^{[ 7 ]}が提唱した理論の一つは、拮抗的多面発現に関するものです。一つの遺伝子が複数の形質に影響を与えることがあります。幼少期に適応度を高める形質の中には、後年になると負の影響を与えるものもあります。しかし、高齢期よりも若年期に生存する個体数が多いため、幼少期のわずかな正の効果でも強く選択され、後年の大きな負の効果は非常に弱い選択圧を受ける可能性があります。ウィリアムズは次の例を挙げています。例えば、骨へのカルシウム沈着をコードする遺伝子は、幼少期の生存を促進するため自然選択によって有利になります。しかし、同じ遺伝子が動脈へのカルシウム沈着も促進し、高齢期には動脈硬化という負の影響を引き起こします。このように、幼少期には有益だが後年になると有害となる多面発現遺伝子の選択によって、高齢期に有害な生物学的変化が生じる可能性があります。この場合、フィッシャーの生殖価が高いときは選択圧が比較的高く、フィッシャーの生殖価が低いときは選択圧が比較的低くなります。

多細胞生物内の老化細胞は細胞間の競争によって除去されるが、これは癌のリスクを高める。このため、生理的に役に立たない老化細胞の蓄積と癌という2つの可能性の間で避けられないジレンマが生じ、どちらも加齢とともに死亡率の上昇につながる。^{[ 2 ]}

老化の使い捨て体細胞説は、1977年にトーマス・カークウッドによって提唱された。 ^{[ 1 ] [ 21 ]}この説は、個体が生存の現実的な可能性が残っている限り体細胞の維持に投資するという戦略によって老化が起こることを示唆している。^{[ 22 ]}資源をより効率的に利用する種は長生きし、したがって遺伝情報を次世代に伝えることができる。生殖の要求は高いため、生殖と種の生存に集中するために、生殖細胞と比較して体細胞の修復と維持に投資される労力は少なくなる。^{[ 23 ]}

老化に関する最も著名な理論の1つは、1956年にハーマンによって初めて提唱されました。^{[ 25 ]}この理論は、溶存酸素、放射線、細胞呼吸、その他の発生源によって生成されるフリーラジカルが細胞内の分子機械に損傷を与え、徐々に摩耗させると仮定しています。これは酸化ストレスとしても知られています。

この理論を裏付ける十分な証拠がある。老齢の動物は、若い動物に比べて酸化タンパク質、DNA、脂質の量が多い。^{[ 26 ] [ 27 ]}

最も初期の老化理論の1つは、1928年にレイモンド・パールによって提唱された「生存率仮説」^{[ 28 ]} （マックス・ルブナーによる以前の研究に基づく）であり、基礎代謝率が高いほど最大寿命が短くなるというものである。

以下に詳述する代謝の副産物である様々な種類の特定の損傷については、他の条件がすべて同じであれば、代謝が速いと寿命が短くなるという考えにはある程度の妥当性があるかもしれないが、一般的にこの理論は種内または種間の寿命の違いを十分に説明していない。カロリー制限された動物は、自由に摂食された動物と同等かそれ以上のカロリーを体重1グラムあたりで処理するが、寿命は著しく長い。同様に、代謝率は鳥類、コウモリ、および捕食による死亡率が低下したと考えられる他の種では寿命の予測因子としては不十分であり、そのため代謝率が非常に高い場合でも長寿を進化させてきたと考えられる。^{[ 29 ]} 2007年の分析では、体サイズと系統発生の影響を補正するための最新の統計的手法を用いると、代謝率は哺乳類や鳥類の寿命と相関しないことが示された。 ^{[ 30 ]}

代謝によって引き起こされる特定の種類の化学的損傷に関して、酸素や糖などの体内に遍在する化学物質によって引き起こされる、構造タンパク質やDNAなどの長寿命の生体高分子への損傷が、老化の一因となっていることが示唆されている。損傷には、生体高分子鎖の切断、生体高分子の架橋、または生体高分子への非天然置換基（ハプテン）の化学的結合が含まれる。 通常の好気性条件下では、ミトコンドリアによって代謝される酸素の約4%がスーパーオキシドイオンに変換され、これがその後、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、そして最終的には他の過酸化物や一重項酸素などの他の反応性種に変換され、それが今度は構造タンパク質やDNAを損傷する可能性のあるフリーラジカルを生成する可能性がある。^{[ 6 ]}銅や鉄などの体内に存在する特定の金属イオンがこのプロセスに関与している可能性がある。 （ウィルソン病は、体内に銅が蓄積される遺伝性疾患であり、その症状の一部は老化の加速に似ている。）酸化ストレスと呼ばれるこれらのプロセスは、コーヒー[ ^{31 ]}や紅茶^{[ 32 ]}などの食事性ポリフェノール抗酸化物質の潜在的な利点と関連している。しかし、適度な摂取による寿命への一般的なプラスの効果^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]は}、オートファジー^{[ 36 ]}、グルコース代謝^{[ 37 ]}、およびAMPK ^{[ 38 ]}への影響によっても説明されている。

グルコースやフルクトースなどの糖は、リジンやアルギニンなどの特定のアミノ酸やグアニンなどの特定のDNA塩基と反応して糖付加物を生成することがあり、この過程は糖化と呼ばれます。これらの付加物は、さらに再配列して反応性種を形成し、構造タンパク質やDNAを類似の生体高分子や非構造タンパク質などの他の生体分子に架橋することができます。血糖値が高い糖尿病患者は、一般の人々よりもはるかに早く老化関連疾患を発症しますが、血糖値を厳密に管理することで、そのような疾患を遅らせることができます。糖による損傷は、糖酸化と呼ばれるプロセスで酸化損傷と関連しているという証拠があります。

フリーラジカルはタンパク質、脂質、またはDNAを損傷する可能性があります。糖化は主にタンパク質を損傷します。損傷したタンパク質と脂質はリソソームにリポフスチンとして蓄積します。構造タンパク質への化学的損傷は機能喪失につながる可能性があります。たとえば、血管壁のコラーゲンの損傷は血管壁の硬化、ひいては高血圧、血管壁の肥厚、反応性組織形成（アテローム性動脈硬化症）につながる可能性があります。腎臓における同様のプロセスは腎不全につながる可能性があります。酵素の損傷は細胞機能を低下させます。ミトコンドリア内膜の脂質過酸化は電位とエネルギー生成能力を低下させます。いわゆる「加速老化疾患」のほぼすべてがDNA修復酵素の欠陥によるものであることはおそらく偶然ではありません。^{[ 39 ] [ 40 ]}

アルコールが老化に及ぼす影響は、アルコールがHPA軸を活性化し、グルココルチコイドの分泌を刺激し、それに長期的にさらされることで老化の症状が現れることによって部分的に説明できると考えられている。 ^{[ 41 ]}

DNA損傷は、老化表現型のほぼすべての側面と機構的に関連していることから、2021年のレビューで老化の根本原因であると提唱されました。^{[ 42 ]}白血球中のDNA損傷マーカーγH2AXによって測定されたDNA損傷 の蓄積速度が遅いほど、イルカ、ヤギ、トナカイ、アメリカフラミンゴ、およびシロエリハゲワシの比較において寿命が長いことがわかっています。^{[ 43 ]} DNA損傷によって誘発されるDNAメチル化や多くのヒストン修飾などのエピジェネティックな変化は、老化プロセスにとって特に重要であるようです。^{[ 42 ]} DNA損傷が老化の根本原因であるという理論の証拠は、1981年に初めてレビューされました。^{[ 44 ]}

自然選択は、生殖後にその影響が現れる場合、致死的で有害な対立遺伝子を支持する可能性がある。遺伝学者のJBSホールデンは、ハンチントン病を引き起こす優性突然変異がなぜ集団内に残存し、なぜ自然選択によって排除されなかったのか疑問に思った。この神経疾患の発症は（平均して）45歳で、10～20年以内に必ず致命的となる。ホールデンは、人類の先史時代には45歳まで生き残る人は少なかったと仮定した。高齢で生きている人は少なく、若い年齢層の大きな集団に比べて次世代への貢献は小さいため、そのような晩発性の有害突然変異に対する選択圧はそれに応じて小さかった。したがって、突然変異と選択の平衡状態では、晩発性の有害突然変異の遺伝的負荷は相当なものになる可能性がある。この概念は選択の影として知られるようになった。^{[ 45 ]}

ピーター・メダワーはこの観察を老化の突然変異蓄積理論で定式化した。^{[ 46 ] [ 47 ]}「自然選択の力は、たとえ理論的に不死の集団であっても、実際の死亡リスクにさらされている限り、年齢が上がるにつれて弱まる。遺伝的災害が個人の人生のかなり遅い時期に起こった場合、その結果は全く重要でないかもしれない」。捕食、病気、事故などの年齢に依存しない危険は「外因性死亡」と呼ばれ、老化が無視できる集団であっても、高齢のグループで生きている個体が少なくなることを意味する。

ある研究では、ヒトゲノム内のレトロウイルスが休眠状態から目覚めて老化に寄与する可能性があるが、中和抗体によってこれを阻止することができ、「細胞老化や組織変性、そしてある程度は個体老化」を軽減できると結論付けている。^{[ 48 ]}