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プロジェリア （ハッチンソン・ギルフォード症候群またはハッチンソン・ギルフォード早老症候群；HGPSとも呼ばれる）は早老症候群の一種である。[ 8 ]単一の遺伝子変異がプロジェリアの原因である。影響を受ける遺伝子はラミンA（LMNA）として知られ、細胞核をまとめるのに必要なタンパク質を作る。この遺伝子が変異すると、プロジェリンと呼ばれる異常なラミンAタンパク質が生成される。早老症候群は、個人が通常よりも早く老化する原因となる疾患群である。プロジェリアを持って生まれた人は通常、10代半ばから後半、または20代前半まで生きる。[ 9 ] [ 10 ]重篤な心血管合併症は通常思春期までに発症し、その後死に至る。
プロジェリアの子供のほとんどは、出生時および乳児期初期には正常に見える。[ 11 ]プロジェリアの子供は通常、生後数か月以内に最初の症状が現れる。最も初期の症状には、発育不全や局所的な強皮症様の皮膚状態が含まれる場合がある。子供が乳児期を過ぎると、通常18～24か月頃に、追加の症状が明らかになる。成長制限、全身脱毛（毛髪の喪失）、特徴的な外見（浅く後退した顎とつまんだ鼻を持つ小さな顔）はすべてプロジェリアの特徴である。[ 5 ]
この進行性の疾患の兆候や症状は、子供の年齢が上がるにつれて顕著になる傾向があります。その後、この疾患は皮膚のしわ、腎不全、視力喪失、動脈硬化、その他の心血管系の問題を引き起こします。[ 12 ]強皮症は、体幹と四肢の皮膚が硬化して引き締まる疾患で、広く見られます。この疾患と診断された人は、通常、高齢者のように体が小さく、もろいです。頭部は通常、体に対して大きく、顔は細くしわがあり、鼻は鉤状です。目立つ頭皮の静脈（脱毛症によってさらに目立つ）と突出した目が目立ちます。筋骨格系の変性により、体脂肪と筋肉の喪失、関節の硬直、股関節脱臼、その他の症状が、高齢者以外の人々には一般的に見られません。個人は通常、典型的な精神機能と運動機能を維持します。
ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）は、非常にまれな常染色体優性遺伝疾患で、若年期に老化の症状に似た症状が現れます。 [ 8 ]その発症は通常、散発的な生殖細胞系列の突然変異の結果です。HGPSは遺伝的に優性ですが、患者は子供をもうけるほど長生きすることはまれで、遺伝的に疾患が伝わることはありません。[ 13 ]
HGPSは、細胞核の構造を弱める突然変異によって引き起こされ、正常な細胞分裂が困難になります。ヒストン修飾H4K20me3が関与しており、ラミンAをコードする遺伝子に発生するde novo突然変異によって引き起こされます。ラミンAは作られますが、適切に処理されません。この不十分な処理により、異常な核形態と不規則なヘテロクロマチンが生じます。患者は適切なDNA修復も行えず、ゲノム不安定性も増加しています。[ 14 ]
通常の状態では、LMNA遺伝子はプレラミンAと呼ばれる構造タンパク質をコードしており、このタンパク質は一連の処理段階を経て最終形態であるラミンAになります。[ 15 ]プレラミンAには「CAAX」というモチーフが含まれており、Cはシステイン、Aは脂肪族アミノ酸、Xは任意のアミノ酸です。タンパク質のカルボキシル末端にあるこのモチーフは、3つの連続した酵素的修飾を引き起こします。まず、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼがシステインへのファルネシル基の付加を触媒します。次に、ファルネシル化されたタンパク質を認識するエンドプロテアーゼが、システインと-aaX間のペプチド結合の切断を触媒します。3番目のステップでは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼがカルボキシル末端のファルネシルシステインのメチル化を触媒します。ファルネシル化およびメチル化されたタンパク質は、核孔を通って核内部に輸送される。核内に入ると、タンパク質は亜鉛メタロペプチダーゼSTE24（ZMPSTE24 ）と呼ばれるプロテアーゼによって切断され、ファルネシル化されたシステインを含む最後の15個のアミノ酸が除去される。プロテアーゼによる切断後、プレラミンAはラミンAと呼ばれる。ほとんどの哺乳類細胞では、ラミンAはラミンB1、ラミンB2、ラミンCとともに核ラミナを構成し、核膜の内側に形状と安定性を与える。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
20世紀後半以前は、早老症の研究からこの症候群に関する情報はほとんど得られませんでした。2003年に、早老症の原因はLMNA遺伝子の1824番目の位置の点突然変異であり、シトシンがチミンに置き換わることであることが発見されました。[ 19 ]この突然変異により、エクソン11内に5'隠れたスプライス部位が生成され、正常よりも短いmRNA転写産物が生成されます。この短いmRNAがタンパク質に翻訳されると、プロジェリンと呼ばれるプレラミンAタンパク質の異常な変異体が生成されます。プロジェリンにはZMPSTE24切断部位がないため、プロジェリンのファルネシル基は除去されず、異常なタンパク質は核膜に永久的に付着します。その結果、核ラミナが核膜に十分な構造的サポートを提供できず、核膜が異常な形状になります。[ 20 ]核ラミナが通常提供するサポートは有糸分裂中のクロマチンの組織化に必要であるため、核ラミナの弱化は細胞の分裂能力を制限する。[ 21 ]しかし、特に子供が約 1 歳まで病気の兆候なしに正常に発達することから、細胞分裂の欠陥が早老症につながる主な欠陥である可能性は低い。ファルネシル化プレラミン A 変異体も欠陥 DNA 修復を引き起こし、これが早老症の発症に役割を果たしている可能性がある。[ 22 ]プロジェリンの発現は線維芽細胞の極性の確立の欠陥も引き起こし、これは生理的老化でも見られる。[ 23 ]
現在までに、LMNA遺伝子には1,400を超えるSNPが知られています。[ 24 ]これらは、mRNA、スプライシング、またはタンパク質アミノ酸配列の変化として現れる可能性があります（例：Arg471Cys、[ 25 ] Arg482Gln、[ 26 ] Arg527Leu、[ 27 ] Arg527Cys、[ 28 ]およびAla529Val）。[ 29 ]プロジェリンは、その産生が典型的な老化細胞で活性化されるため、正常なヒトの老化にも役割を果たしている可能性があります。 [ 21 ]ウェルナー症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症などの他の「加速老化疾患」とは異なり、プロジェリアはDNA修復の欠陥によって直接引き起こされるものではない可能性があります。これらの疾患はそれぞれ、老化のいくつかの特定の側面に変化を引き起こしますが、一度にすべての側面に変化を引き起こすことはないため、しばしば「分節性プロジェリア」と呼ばれます。[ 30 ]
2003年のNature誌の報告[ 31 ]によると、プロジェリアはde novo優性形質である可能性がある。これは、新たに受精した接合子または両親の配偶子の細胞分裂中に発生する。これは、第1染色体上のLMNA（ラミンAタンパク質）遺伝子の変異によって引き起こされ、ラミンAの変異型は一般にプロジェリンとして知られている。著者の1人であるレスリー・ゴードンは医師で、自分の息子サムが22か月で診断されるまでプロジェリアについて何も知らなかった。ゴードンと彼女の夫で小児科医のスコット・バーンズは、プロジェリア研究財団を設立した。[ 32 ]
LMNAのヘテロ接合変異を有するプロジェリア患者の一部は、幼少期後期または青年期初期まで初期症状が現れない非典型的な形態を示しました。これらの患者は、典型的な発症のプロジェリア患者よりも長生きしました。[ 11 ]この非典型的な形態は極めてまれであり、同じ変異を持つ患者間でも症状の現れ方が異なります。[ 33 ]非典型的な症例の一般的な表現型は典型的なプロジェリアと一致しますが、その他の要因（重症度、発症、寿命）は症状の現れ方が異なります。[ 34 ]
ラミンAは、核の内縁にある核ラミナと呼ばれるタンパク質骨格の主要構成成分であり、 RNAやDNA合成などの核内プロセスを組織化するのに役立つ。
プレラミンAは、タンパク質のC末端にCAAXボックス（Cはシステイン、Aは任意の脂肪族アミノ酸）を含んでいます。これにより、システインがファルネシル化され、プレラミンAが膜、特に核膜に結合することができます。プレラミンAが細胞核膜に局在した後、ファルネシル化されたシステインを含むC末端アミノ酸が特定のプロテアーゼによって切断されます。結果として生じたタンパク質、すなわちラミンAは、もはや膜に結合しておらず、核内で機能を果たします。[ 35 ] [ 36 ]
HGPSでは、酵素がプレラミンAをラミンAに切断するために必要な認識部位が変異している。ラミンAは生成されず、プレラミンAが核膜上に蓄積し、特徴的な核の膨隆を引き起こす。[ 37 ]これにより早老症の症状が現れるが、変形した核と症状との関係は不明である。
HGPS患者の細胞と若年および高齢の健常者の皮膚細胞を比較した研究では、HGPS細胞と高齢者の細胞に、特定の核タンパク質のダウンレギュレーション、DNA損傷の増加、ヒストンの脱メチル化によるヘテロクロマチンの減少など、同様の欠陥が見つかった。[ 38 ]線虫は、生涯を通じて、神経細胞と配偶子を除くすべての細胞でHGPSに匹敵するラミンの変化が進行する。[ 39 ]これらの研究は、ラミンAの欠陥が正常な老化と関連していることを示唆している。[ 38 ] [ 40 ]
プロジェリンの存在は、細胞内に機能不全のミトコンドリアが蓄積することにもつながります。これらのミトコンドリアは、ミトコンドリアDNAとTFAMがミトコンドリア内に凝縮することによって膨張した形態を特徴としており、これは重度のミトコンドリア機能不全（ミトコンドリア膜電位の低下、 ATP産生の低下、呼吸能力の低下、 ROS産生の増加）によって引き起こされます。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]したがって、老化表現型に大きく寄与します。早老症におけるこの欠陥ミトコンドリア蓄積の説明はまだ解明されていませんが、PGC1-α発現の低下[ 41 ] [ 42 ] [ 44 ] （ミトコンドリアの生合成、維持、機能に重要）とLAMP2タンパク質レベルおよびリソソーム数の低下（どちらもミトファジー：欠陥ミトコンドリアの分解経路に重要） [ 41 ]が関与している可能性が示唆されています。
皮膚の変化、異常な成長、脱毛が起こります。これらの症状は通常、1歳までに現れ始めます。LMNA変異の遺伝子検査により、プロジェリアの診断を確定できます。[ 45 ] [ 46 ]遺伝子検査が登場する前は、誤診がよくありました。[ 46 ]
同様の症状を示す他の症候群（非ラミノパチー性早老症候群）には以下が含まれる：[ 47 ]
2020年11月、米国食品医薬品局は、欠陥のあるプロジェリンや類似のタンパク質の蓄積を防ぐのに役立つロナファルニブを承認しました。 [ 48 ] 2018年の臨床試験では、試験後の追跡期間の中央値が2.2年で、ロナファルニブ単独治療と無治療を比較して死亡率が有意に低いことが示されました（3.7%対33.3%）。[ 49 ]希少疾病用医薬品の指定と小児疾患優先審査バウチャーが与えられたこの薬は、カプセルの形で1日2回服用し、年間65万ドルかかる可能性があり、大多数の家族にとっては手の届かないものとなっています。米国で健康保険でどのようにカバーされるかは不明です。この薬の一般的な副作用には、「吐き気、嘔吐、下痢、感染症、食欲不振、疲労」などがあります。[ 13 ]
その他の治療選択肢としては、冠動脈バイパス手術や低用量アセチルサリチル酸による合併症（心血管疾患など）の軽減に重点が置かれてきた。[ 50 ]成長ホルモン治療も試みられている。[ 51 ]プロジェリン産生を減少させるために、モルフォリノの使用もマウスや細胞培養で試みられている。変異したpre-mRNAの変異したエクソン11-エクソン12接合部を特異的に標的とするアンチセンスモルフォリノオリゴヌクレオチドが使用された。[ 52 ]
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）と呼ばれる抗がん剤の一種が提案されているが、その使用は主に動物モデルに限られている。[ 53 ] FTIであるロナファルニブを用いた第II相臨床試験は2007年5月に開始された。[ 54 ]細胞に関する研究では、別の抗がん剤であるラパマイシンがオートファジーを介して核膜からプロジェリンを除去することが示された。[ 20 ] [ 55 ]プラバスタチンとゾレドロン酸はファルネシル基産生の阻害に関して有効な薬剤であることが証明されている。
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）は、プロジェリンタンパク質とファルネシル基を結合させる酵素の活性を阻害する薬剤です。この結合によって、プロジェリンが核膜に永久的に付着します。プロジェリアでは、この付着が起こるため細胞損傷が生じ、核が正常な状態ではなくなってしまいます。ロナファルニブはFTIであり、この結合を阻害することで、プロジェリンが核膜に付着したままではいられなくなり、より正常な状態に戻ります。
mTOR阻害剤であるシロリムスの研究では、プロジェリア線維芽細胞の表現型効果を最小限に抑えることができることが示されています。その使用によって観察されたその他の効果としては、核の膨隆の消失、罹患細胞におけるプロジェリンの分解、および不溶性プロジェリン凝集体の形成の減少などがあります。これらの結果はin vitroでのみ観察されており、臨床試験の結果ではありませんが、この治療法はHGPS患者に有益である可能性があると考えられています。[ 20 ]
最近、 CRM1タンパク質（哺乳類の核外輸送機構の主要構成要素）がHGPS細胞で上方制御され、核から細胞質へのNES含有タンパク質の異常な局在化を引き起こすことが実証されました。 [ 56 ]さらに、HGPSにおけるCRM1の阻害は、関連する老化表現型[ 56 ]だけでなく、ミトコンドリア機能（老化の重要な決定因子）とリソソーム含有量も軽減します。[ 41 ]これらの結果は、セリネクソル（ヒトでの使用により適したCRM1阻害剤[ 57 ] ）を用いたin vivo検証中です。
治療法が知られていないため、2003年時点でのプロジェリア患者の平均余命は13歳である。[ 58 ]患者の少なくとも90％は、心臓発作や脳卒中などの動脈硬化の合併症で死亡する。[ 59 ]
精神発達は悪影響を受けず、実際、知能は平均的か平均以上になる傾向がある。[ 60 ]プロジェリアが示す老化の特徴に関しては、症状の進行は正常な老化の8～10倍の速さで進行する。プロジェリアが示さない特徴に関しては、患者は神経変性や癌の素因を示さない。また、白内障（紫外線曝露による）や変形性関節症など、一般的に損傷の蓄積に関連する疾患も発症しない。[ 45 ]
プロジェリア自体に対する効果的な治療法はないかもしれないが、関節炎、呼吸器系、心血管系の問題など、プロジェリアが引き起こす問題に対する治療法はあり、最近の医学的進歩により、ある患者は28歳まで生きることができた。[ 61 ]プロジェリアの人は生殖発達は正常であり、プロジェリアの女性が健康な子供を出産した例も知られている。[ 62 ]
オランダの研究では、2000万人に1人の割合で発生していることが示されています。[ 63 ]プロジェリア研究財団によると、2020年9月現在、世界53か国で179例が確認されており、そのうち18例は米国で確認されています。[ 64 ] [ 13 ] 1886年以来、医学史には数百例が報告されています。[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]しかし、プロジェリア研究財団は、世界中で150例もの未診断例が存在する可能性があると考えています。[ 68 ]
健康な人が早老症を引き起こすLMNA変異を持っていることが知られているのは、これまでに2例のみです。[ 69 ]インドのある家族では、6人の子供のうち4人が早老症でした。[ 70 ]
早老症のマウスモデルは存在するが、このマウスではLMNAプレラミンAに突然変異は見られない。代わりに、プレラミンAのC末端を除去するために必要な特異的プロテアーゼであるZMPSTE24が欠損している。どちらの場合も、核膜上にファルネシル化プレラミンAが蓄積し、特徴的な核内LMNAの膨隆が生じる。
2020年には、マウスモデルでBASE編集が使用され、健康なラミンAの代わりにプロジェリンタンパク質を引き起こすLMNA遺伝子変異を標的とした[ 71 ] [ 72 ]。一方、2023年には、マウスの老化を制御することが知られているBubR1へのプロジェリンの結合を阻害するペプチドを設計した研究が行われた[ 73 ] [ 74 ]。
DNA二本鎖切断の修復は、非相同末端結合（NHEJ）または相同組換え（HR）の2つのプロセスのいずれかによって起こる。A型ラミンは、NHEJとHRで重要な役割を果たすタンパク質のレベルを維持することによって遺伝的安定性を促進する。[ 75 ]プレラミンAの成熟が欠損したマウス細胞は、DNA損傷と染色体異常が増加し、DNA損傷剤に対する感受性が増加する。[ 22 ]プロジェリアでは、欠陥のあるA型ラミンによるDNA損傷の適切な修復の不能が、早老症の一面を引き起こす可能性がある[ 76 ] （老化のDNA損傷理論も参照）。
プロジェリア症候群の子供から採取した線維芽細胞サンプルは、皮膚および血液サンプルのエピジェネティック時計によると、加速されたエピジェネティック老化効果を示している。[ 77 ]
プロジェリアは、1886年にジョナサン・ハッチンソンによって初めて記述されました。[ 78 ]また、1897年にはヘイスティングス・ギルフォードによっても独立して記述されました。[ 79 ]この疾患は後にハッチンソン・ギルフォード症候群と名付けられました。科学者がプロジェリアに興味を持っているのは、それが正常な老化の過程についての手がかりを明らかにする可能性があるからです。[ 80 ] [ 69 ] [ 81 ]
プロジェリアという言葉は、ギリシャ語のpro（πρό）「前、早すぎる」とgēras（γῆρας）「老齢」に由来する。[ 82 ]
1987年、早老症を患っていた15歳のミッキー・ヘイズは、ジャック・エラムと共にドキュメンタリー映画『 I Am Not a Freak』に出演した。[ 83 ]エラムとヘイズが初めて出会ったのは、1986年の映画『The Aurora Encounter』[ 84 ]の撮影中だった。この映画でヘイズは宇宙人役を演じた。二人の友情は、ヘイズが20歳の誕生日を迎えた1992年に亡くなるまで続いた。エラムは「私はたくさんの人に会ってきたけれど、ミッキーのように私のそばにいてくれた人は他にいない」と語った。
『なぜ善良な人々に悪いことが起こるのか』などの著書で知られるハロルド・クシュナーには、アーロンという息子がいたが、1977年に14歳で早老症で亡くなった。[ 85 ]
当時、早老症の最高齢生存者と考えられていた29歳の女性、マーガレット・ケイシーは、1985年5月26日（日曜日）に亡くなった。フリーランスの芸術家であったケイシーは、 5月25日の夜に呼吸器系の問題でイェール・ニューヘイブン病院に入院し、それが死因となった。[ 86 ]
サム・バーンズは、この病気を患うアメリカ人活動家でした。彼はHBOのドキュメンタリー「ライフ・アコーディング・トゥ・サム」の題材となりました。バーンズは2013年12月13日に「幸せな人生のための私の哲学」と題したTEDxトークも行いました。[ 87 ]
ヘイリー・オキーンズはイギリスのプロジェリア患者で、この病気についての認識を広めた。[ 88 ]
南アフリカの画家でありDJで、ヒップホップデュオのダイ・アントワードとの活動などで知られるレオン・ボタは、早老症を患っていた。[ 89 ]彼は2011年に26歳で亡くなった。
オハイオ州コロンバスのティファニー・ウェデキンドは、2026年6月時点で48歳であり、プロジェリアの最高齢生存者と考えられている。[ 90 ]
アレクサンドラ・ペラウトはカタルーニャ出身の早老症の少女で、彼女は早老症を子供たちに説明するための児童書『2000万人に1人の女の子』のインスピレーション源となった。 [ 91 ] [ 92 ]
2006年12月10日生まれのアダリア・ローズ・ウィリアムズは、早老症を患うアメリカ人少女で、ソーシャルメディアで日常生活を共有する著名なユーチューバー兼ブロガーでした。彼女は2022年1月12日に15歳で亡くなりました。[ 93 ]
1969年9月12日生まれのエイミー・フースは、早老症を患っていたアメリカ人少女で、1985年12月19日に16歳で亡くなった。[ 94 ]彼女はアメリカの自動車デザイナー、アーティスト、テレビタレントのチップ・フースの妹で、チップはエイミーの名を冠した「エイミーズ・デポ」という財団を設立した。[ 95 ]早老症研究財団は、エイミーを称えて数年ごとにエイミー賞を授与している。[ 96 ]
サミー・バッソ（1995年12月1日生まれ）は、早老症を研究し、この病気への意識を高めるためのキャンペーンを行ったイタリアの生物学者、活動家、作家であり、2024年10月5日に28歳で亡くなった。亡くなった当時、彼はこの病気の生存者として最も長生きしていた。[ 97 ] [ 98 ]
タッド・ウィリアムズのSF四部作『アザーランド』の主要登場人物の一人、オーランド・ガーディナーは早老症を患っている。病気のため、彼は野蛮人サーゴールとしてネットゲームに多くの時間を費やす。物語の中で、彼は14歳で亡くなる。
テレビシリーズ『スタートレック：ヴォイジャー』のエピソード「科学的方法」では、遺伝子操作を受けた成人キャラクターが急速な老化を経験し、船医が早老症との比較を行う場面が描かれている。
2021年のブロードウェイ・ミュージカル（トニー賞最優秀ミュージカル賞受賞）と2001年の戯曲の両方で描かれる『キンバリー・アキンボ』は、早老症に似た病気を患う16歳の少女の物語である。戯曲とミュージカルの脚本と歌詞はどちらもデヴィッド・リンジー＝アベアが手掛け、作曲はジャニーン・テソリが担当している。
この記事には、パブリックドメインにあるこの情報源からのテキストが含まれています。この記事には、パブリックドメインにあるこの情報源からのテキストが含まれています。・ハッチンソン氏は、母親が6歳から円形脱毛症でほぼ完全に禿げていた男の子の先天性無毛症と皮膚およびその付属器の萎縮状態に関する論文を寄稿した。この論文では、非常に萎縮した「老人のような」外見を呈した3歳半の男の子の症例について記述している。