メモリーT細胞

メモリー T 細胞は、メモリー B 細胞と同じ機能の一部を持つ可能性のあるT リンパ球のサブセットです。その系統は不明です。

ウイルスやその他の微生物分子に特異的な抗原特異的メモリー T 細胞は、中心メモリー T 細胞 (T _CM )とエフェクターメモリー T 細胞 (T _EM )の両方のサブセットに見られます。現在、ほとんどの情報は細胞傷害性 T 細胞( CD8陽性) サブセットの観察に基づいていますが、ヘルパー T 細胞( CD4陽性) と細胞傷害性 T 細胞の両方に同様の集団が存在するようです。メモリー細胞の主な機能は、関連する病原体が体内に再導入されてそれらの細胞が再活性化された後の免疫応答の増強です。この分野は集中的に研究されており、一部の情報がまだ入手できない可能性があることに注意することが重要です。

• セントラルメモリーT細胞（T _CM）：T _CMリンパ球は幹細胞と共通するいくつかの特性を持っていますが、最も重要なのは自己複製能力であり、これは主に主要な転写因子STAT5の高レベルのリン酸化によるものです。マウスでは、いくつかの実験モデルにおいて、T _{CMはT EM}リンパ球と比較して、ウイルス^[1] 、細菌^[1]、および癌細胞^[2]に対するより強力な免疫を与えることが証明されています。
• エフェクターメモリーT細胞（T _EM）：T _EMおよびT _EMRAリンパ球は主にCD8変異体として活性であり、病原体に対する細胞傷害作用を主に担っています。^[3]
• 組織常在記憶T細胞（T _RM）：T _RMリンパ球は組織、特にバリア組織（例えば上皮）に長期間存在するため、バリア破綻や関連する病原体への迅速な対応に極めて重要である。T _RMが病原体を抑制するために使用するメカニズムの1つは、グランザイムBの分泌である。 ^{[4] [5]}
• 幹細胞様記憶T細胞（T _SCM） ：これらのリンパ球はT _CMリンパ球と同様に自己複製能を持ち、T _CMとT _EMの両方のサブポピュレーションを生成することもできる。^[6]この集団がヒトに存在するかどうかは現在調査中である。
• 仮想記憶T細胞（T _VM）：現在のところ、T _VM細胞の唯一の機能は、さまざまなサイトカインの産生であることが明らかになっていますが、^{[7] [8]}望ましくない免疫状態を抑制する影響や、自己免疫疾患の治療における使用については推測されています。^[9]

特定のT細胞受容体を発現するメモリーT細胞のクローンは何十年も体内に存在できる。メモリーT細胞の半減期はナイーブT細胞よりも短いため、その維持プロセスには継続的な複製と古い細胞の置き換えが関与している可能性が高い。^[3]現在、メモリーT細胞の維持のメカニズムは完全には解明されていない。T細胞受容体を介した活性化が役割を果たしている可能性がある。^[3]メモリーT細胞は新しい抗原に反応することがあり、これはT細胞受容体結合標的の多様性と広さに起因する可能性がある。^[3]これらのT細胞は環境抗原や体内の常在抗原（腸内細菌など）に交差反応し、増殖する可能性がある。これらのイベントはメモリーT細胞集団の維持に役立つだろう。^[3]粘膜組織では抗原密度が高いため、交差反応メカニズムはメモリーT細胞にとって重要である可能性がある。^[3]血液、骨髄、リンパ組織、脾臓に存在するものについては、恒常性サイトカイン（IL-17およびIL-15を含む）または主要組織適合性複合体II（MHCII）シグナル伝達がより重要である可能性がある。^[3]

記憶T細胞は、人間のさまざまなライフステージでさまざまな変化を遂げ、さまざまな役割を果たします。出生時および幼児期には、末梢血中のT細胞は主にナイーブT細胞です。^[10]頻繁な抗原曝露により、記憶T細胞の集団が蓄積します。これが記憶生成段階であり、出生から免疫系が最も多くの新しい抗原に遭遇する約20〜25歳まで続きます。^{[3] [10]}次の記憶恒常性段階では、記憶T細胞の数は横ばいになり、恒常性維持によって安定します。^[10]この段階では、新しい抗原に遭遇することがほとんどないため、免疫応答は恒常性維持にシフトします。^[10]この段階では、腫瘍の監視も重要になります。^[10]人生の後半、約65〜70歳では免疫老化段階が到来し、この段階では免疫調節異常、T細胞機能の低下、病原体に対する感受性の増加が観察されます。^{[3] [10]}

2020年4月現在、エフェクターT細胞とメモリーT細胞の系統関係は不明である。^{[11] [12] [13]} 2つの競合するモデルが存在する。1つはオン-オフ-オンモデルと呼ばれる。^{[12]ナイーブT細胞は、抗原とその下流のシグナル伝達経路に結合した}T細胞受容体（TCR）によって活性化されると、活発に増殖し、エフェクター細胞の大きなクローンを形成する。エフェクター細胞は、活発なサイトカイン分泌やその他のエフェクター活動を受ける。^[11]抗原クリアランス後、これらのエフェクター細胞の一部は、ランダムに決定されるか、優れた特異性に基づいて選択されて、メモリーT細胞を形成する。^[11]これらの細胞は、アクティブなエフェクターの役割から、ナイーブT細胞に近い状態に逆転し、次の抗原曝露時に再び「オン」になる。^[13]このモデルは、エフェクターT細胞がメモリーT細胞に移行して生存し、増殖能力を保持できることを予測している。^[11]また、特定の遺伝子発現プロファイルは、ナイーブ、エフェクター、および記憶段階でオン-オフ-オンパターンに従うと予測されています。^[13]このモデルを支持する証拠には、インターロイキン-7受容体アルファ（IL-7Rα）、Bcl-2、CD26Lなど、オン-オフ-オン発現パターンに従う生存とホーミングに関連する遺伝子の発見が含まれます。^[13]

もう一つのモデルは、発生分化モデルである。^[12]このモデルは、高度に活性化されたナイーブT細胞によって生成されたエフェクター細胞は、抗原クリアランス後にすべてアポトーシスを起こすと主張している。 ^[11]メモリーT細胞は、活性化されるがエフェクター段階に十分な力で入ることのないナイーブT細胞によって生成される。^[11]メモリーT細胞の子孫は、増殖するエフェクターT細胞ほど抗原に特異的ではないため、完全には活性化されない。細胞分裂の履歴を調べた研究では、エフェクターT細胞ではメモリーT細胞に比べてテロメアの長さとテロメラーゼの活性が低下していることが判明しており、これはメモリーT細胞がエフェクターT細胞ほど細胞分裂を起こさないことを示唆しており、オン・オフ・オンモデルと矛盾している。^[11] HIV感染などのT細胞の反復的または慢性的な抗原刺激は、エフェクター機能の上昇を引き起こすが、記憶を低下させる。^[12]また、大量に増殖したT細胞は短寿命のエフェクター細胞を生成する可能性が高く、最小限に増殖したT細胞はより長寿命の細胞を形成する可能性が高いことも判明した。^[11]

エピジェネティック修飾はナイーブT細胞からの変化に関与している。^[14]例えば、CD4 ⁺メモリーT細胞では、陽性ヒストン修飾が、IFNγ、IL4、IL17Aなど、二次免疫応答中にアップレギュレーションされる主要なサイトカイン遺伝子をマークする。^[14]これらの修飾の一部は抗原クリアランス後も持続し、抗原との再遭遇時に迅速に活性化できるようにするエピジェネティックメモリを確立する。^[14] CD8 ⁺メモリーT細胞の場合、 IFNγなどの特定のエフェクター遺伝子は発現しないが、活性化時に迅速に発現するように転写的に準備されている。^[14]さらに、特定の遺伝子の発現の増強は、メモリーT細胞の子孫に対する初期のTCRシグナル伝達の強度にも依存し、これは遺伝子発現レベルを直接変化させる調節要素の活性化と相関している。^[14]

歴史的に、記憶T細胞はエフェクター（T _EM細胞）またはセントラル記憶（T CM 細胞）サブタイプのいずれかに属し、それぞれが独自の細胞表面マーカーのセット（下記参照）を持つと考えられていました。[15] その後、組織常在記憶T（T RM ）細胞、幹記憶T _SCM細胞^、仮想記憶T細胞など、記憶T細胞の多数の追加集団が発見されました_。すべて_の記憶T細胞サブタイプに共通する唯一のテーマは、それらが長寿命であり、同族抗原に再曝露されるとすぐに多数のエフェクターT細胞に増殖できることです。このメカニズムにより、記憶T細胞は免疫システムに、以前に遭遇した病原体に対する「記憶」を提供します。記憶T細胞はCD4 ⁺またはCD8 ⁺のいずれかであり、通常はCD45ROを発現し、同時にCD45RAを欠いています。^[16]

• セントラルメモリーT細胞（T _CM細胞）は、CD45RO、CCケモカイン受容体7型（CCR7）、およびL-セレクチン（CD62L）を発現します。セントラルメモリーT細胞は、CD44を中程度から高度に発現します。このメモリーサブポピュレーションは、リンパ節および末梢循環によく見られます。
• エフェクターメモリーT細胞（T _EM細胞）はCD45ROを発現するが、CCR7とL-セレクチンの発現は欠いている。また、 CD44の発現は中程度から高い。これらのメモリーT細胞はCCR7リンパ節ホーミング受容体を欠いているため、末梢循環や組織に見られる。^[17] T _EMRAは、 CD45RAを再発現する終末分化エフェクターメモリー細胞の略で、通常はナイーブT細胞に見られるマーカーである。^[18]
• 末梢記憶T細胞（T _PM細胞）のサブタイプは、中程度のCX3CR1発現に基づいて同定されました。これらの細胞は、血液から組織に移動し、CD62Lに依存しない方法でリンパ節に移動し、組織を調査することができます。^[19]
• 組織常在記憶T細胞（T _RM）は、再循環することなく組織（皮膚、肺、消化管など）を占拠する。T _RMと関連付けられている細胞表面マーカーには、CD69とインテグリン αeβ7（CD103）がある。^{[20]しかし、異なる組織に見られるT} _RM細胞は、異なる細胞表面マーカーのセットを発現することは注目に値します。 ^[20] CD103 + T _RM細胞は上皮組織と神経組織に限定して局在することがわかっているのに対し、マウスの唾液腺、膵臓、および女性生殖管に局在するT _RM細胞は、CD69もCD103も発現しません。^{[20] [21] T} _RM細胞は、病原体に対する防御免疫において主要な役割を果たすと考えられています。^{[5] [22]}研究では、 T _RM細胞が保護と制御の2つの役割を果たしていることも示唆されています。^{[10] T} _{RM細胞はT EM}細胞と比較して、防御免疫関連サイトカインの分泌レベルが高く、増殖マーカーKi67の発現レベルが低い。^{[10]これらの特性は、T} _RM細胞の長期維持に役立つ可能性があり、抗原侵入への迅速な反応と不必要な組織損傷の回避のバランスを保つのに役立つ可能性があると提案された。^[10]機能不全のT _{RM細胞は、}乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患に関与している。^{[22] T} _RMリンパ球に特有の遺伝子は脂質代謝に関与しており、他のタイプのT細胞よりも約20～30倍活発である。^[22]
• 仮想記憶T細胞（T _VM）は、強力なクローン増殖イベントの後に発生しないという点で、他の記憶サブセットとは異なります。したがって、この集団は全体として末梢循環内に豊富に存在しますが、個々の仮想記憶T細胞クローンは比較的低い頻度で存在します。1つの理論は、恒常性増殖がこのT細胞集団を生み出すというものです。CD8仮想記憶T細胞が最初に記述されましたが、^[23]現在ではCD4仮想記憶細胞も存在することがわかっています。^[24]

記憶T細胞のサブポピュレーションは他にも数多く提案されている。研究者らは幹記憶T _SCM細胞を研究してきた。ナイーブT細胞と同様に、T _SCM細胞はCD45RO−、CCR7 +、CD45RA+、CD62L+（L-セレクチン）、CD27+、CD28+、IL-7Rα+であるが、CD95、IL-2Rβ、CXCR3、LFA-1も大量に発現し、記憶細胞特有の多数の機能特性を示す。^[6]

T細胞は、同族抗原刺激とは独立して、すなわちTCR刺激なしに活性化する能力を有する。感染の初期段階では、無関係な抗原に特異的なT細胞は炎症の存在によってのみ活性化される。これは、マウスとヒトの両方で微生物感染、癌、または自己免疫に起因する炎症環境で起こり、局所的にも全身的にも起こる^{[25] [26] [27] [28] [29] 。さらに、バイスタンダー活性化T細胞は、} CCR5発現 の増加により感染部位に移動することができる。^[26]

この現象は主にメモリーCD8+ T細胞で観察されたが、メモリーCD8+ T細胞はナイーブT細胞に比べてサイトカイン刺激に対する感受性が低く、このように活性化されやすい。^[25]仮想メモリーCD8+ T細胞もマウスモデルでサイトカイン誘導活性化に対する感受性が高まっているが、これはヒトでは直接実証されていない。^[26]  逆に、ナイーブCD8+ T細胞のTCR非依存性活性化は依然として議論の余地がある。^{[26] [28]}

感染以外にも、傍観者活性化は抗腫瘍免疫において重要な役割を果たしている。^[30]ヒトの癌組織では、腫瘍特異的ではなく、ウイルス特異的なCD8+ T細胞が多数検出された。^[30]このタイプの活性化は、癌の除去効率の点で宿主にとって有益であると考えられている。^[26]

バイスタンダー活性化の主なドライバーは、IL-15、IL-18、IL-12またはタイプ I IFNなどのサイトカインであり、相乗的に作用することがよくあります。 ^{[25] [26] [28] [29]} IL-15 は、バイスタンダー活性化T細胞の細胞傷害活性に関与しています。これは、メモリーCD8 + T細胞上のNKG2D （ NK細胞上に典型的に発現する受容体）発現を誘導し、自然免疫のような細胞傷害性、すなわち、NKG2Dリガンドを感染、細胞ストレス、細胞形質転換の指標として認識し、NKのような方法で変化した細胞を破壊します。^{[25] [26] [28] [29]} TCR活性化は、T細胞上のIL-15媒介NKG2D発現を無効にすることが示されました。^{[28] [29]}さらに、IL-15は細胞溶解分子の発現、細胞増殖を誘導し、IL-18に対する細胞応答を増強する。^{[25] [26] [29]} IL-18はこのプロセスに関与する別のサイトカインであり、典型的にはIL-12と相乗的に作用し、メモリーT細胞のエフェクター細胞への分化を増強し、すなわちIFN-γ産生と細胞増殖を誘導する。^{[25] [26] [29]} Toll様受容体（TLR）、特にTLR2は、細菌感染時のCD8 + T細胞のTCR非依存性活性化にも関連付けられている。^{[25] [29]}

TCR非依存性活性化はCD8+ T細胞でより広範に研究されているが、この現象がCD4+ T細胞で起こっているという明確な証拠がある。しかし、おそらくCD122（IL2RBまたはIL15RBとしても知られる）の発現が低いため、効率が低いと考えられている。^{[31] [32]} CD8+ T細胞と同様に、メモリーおよびエフェクターCD4+ T細胞は、TCR非依存性活性化に対する感受性が高まっている。^{[26] [32]} IL-1βは、IL-12およびIL-23と相乗的にメモリーCD4+ T細胞を刺激し、Th17応答を促進する。^[32]さらに、IL-18、IL-12およびIL-27は、エフェクターおよびメモリーCD4+ T細胞でサイトカイン発現を誘導し^[32]  、IL-2は、ナイーブ細胞であってもTCR刺激を置き換えることができるCD4+ T細胞の強力な活性化誘導因子であると考えられている。^[32] TLR2はメモリーCD4+T細胞にも存在することが報告されており、メモリーCD4+T細胞はTCR刺激がなくてもIFNγ産生によってアゴニストに反応する。^[32]

バイスタンダー活性化は、感染の早期段階での拡大の排除に役割を果たし、腫瘍の除去に役立ちます。しかし、このタイプの活性化は、特に慢性感染症や自己免疫疾患では有害な結果をもたらすこともあります。^{[26] [27] [28] [29]慢性}B型肝炎ウイルス感染中の肝臓障害は、組織への非HBV特異的CD8 + T細胞の浸潤の結果です。^[26]同様の状況が急性A型肝炎ウイルス感染中に発生し^{[26] 、活性化されたウイルスに無関係なCD4 + T細胞は}単純ヘルペスウイルス感染における眼病変に寄与します。^{[26] [32]}

IL-15の発現増加とそれに続く過剰なNKG2Dの発現は、I型糖尿病、多発性硬化症、クローン病やセリアック病などの炎症性腸疾患などの自己免疫疾患の悪化に関連していた。^{[25]さらに、}関節リウマチ患者の関節、軟骨、骨ではTLR2の発現増加が観察され、そのリガンドであるペプチドグリカンが患者の滑液中に検出された。^[25]