再生医療

再生医療とは、「ヒトまたは動物の細胞、組織、臓器を置換、工学的手法、または再生して、正常な機能を回復または確立するプロセス」を取り扱う分野である。^{[ 1 ]}この分野は、身体自身の修復メカニズムを刺激することで、これまで修復不可能だった組織や臓器を機能的に治癒させることで、損傷した組織や臓器を工学的に修復できる可能性を秘めている。^{[ 2 ]}

再生医療には、体が自ら治癒できない場合に、組織や臓器を実験室で培養して移植する可能性も含まれます。再生臓器の細胞源が患者自身の組織や細胞から得られる場合、^{[ 3 ]}免疫学的ミスマッチによる臓器移植拒絶の問題は回避されます。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}このアプローチは、提供可能な臓器の不足の問題を軽減する可能性があります。

再生医療の分野における生物医学的アプローチの中には、幹細胞の使用を伴うものがある。^{[ 7 ]}例としては、幹細胞または指向性分化によって得られた前駆細胞の注入（細胞療法）、単独で投与される、または注入された細胞からの分泌物として投与される生物活性分子による再生の誘導（免疫調節療法）、および体外で培養された臓器や組織の移植（組織工学）などがある。^{[ 8 ] [ 9 ]}

古代ギリシャ人は紀元前700年代に、身体の一部が再生できるかどうかを仮説として立てた。^{[ 10 ]} 19世紀後半に発明された皮膚移植は、身体組織を再生して構造と機能を回復させようとする最初の主要な試みと考えることができる。^{[ 11 ]} 20世紀における身体部位移植の進歩は、身体部位が再生して新しい細胞を成長させることができるという理論をさらに推し進めた。これらの進歩は組織工学につながり、この分野から再生医療の研究が拡大し、定着し始めた。^{[ 10 ]}これは細胞療法から始まり、今日広く行われている幹細胞研究につながった。^{[ 12 ]}

最初の細胞療法は老化プロセスを遅らせることを目的としていました。これは1930年代に、ローマ教皇ピウス12世、チャールズ・チャップリン、サウジアラビアのイブン・サウード国王などの著名な歴史上の人物を治療したことで知られるスイスの医師、ポール・ニーハンスによって始まりました。ニーハンスは、若返りを試みるために、若い動物（通常は子羊や子牛）の細胞を患者に注射しました。^{[ 13 ] [ 14 ]} 1956年には、白血病患者に健康な人の骨髄を移植することで白血病を治療する、より高度なプロセスが開発されました。このプロセスがうまくいったのは、この場合、ドナーとレシピエントの両方が一卵性双生児だったためです。現在では、拒絶反応を防ぐために、細胞を必要とする患者と十分に似ている人から骨髄を採取することができます。^{[ 15 ]}

「再生医療」という用語は、リーランド・カイザーが1992年に病院経営に関する記事で初めて使用しました。カイザーの論文は、病院に影響を与える将来のテクノロジーに関する一連の短い段落で締めくくられています。ある段落では、「再生医療」という太字のタイトルが付けられ、「慢性疾患の経過を変えようとし、多くの場合、疲弊し機能不全に陥った臓器系を再生する新しい医学分野が発展するだろう」と述べられています。^{[ 16 ] [ 17 ]}

この用語は、1999年にウィリアム・A・ハセルタインがコモ湖での会議でこの用語を造語し、病気で損傷したり、外傷で負傷したり、時間とともに摩耗したりしたものを正常な機能に戻す介入を説明するために一般文化に持ち込まれた。 ^{[ 18 ]}ハセルタインは、ウィスコンシン大学マディソン校とジョンズ・ホプキンス大学医学部の研究者と共同でジェロン社でヒト胚性幹細胞と胚性生殖細胞を分離するプロジェクトについて説明を受けた。彼は、これらの細胞が人体のあらゆる細胞型に分化する独自の能力（多能性）を持っていることに気づき、新しいタイプの再生療法に発展する可能性を秘めていることを認識した。^{[ 19 ] [ 20 ]}彼は、そのような細胞によって可能になる新しい種類の治療法を説明する際に、今日使われている意味で「再生医療」という用語を使用しました。「外傷によって損傷を受けた組織、病気によって損傷を受けた組織、または時間の経過とともに摩耗した組織を再生、修復、または機械的に置き換えるために人間の遺伝子、タンパク質、細胞を使用する治療法」であり、「老化に関連するものを含め、今日効果的に治療できない病気を治す見込みがある」ものです。^{[ 21 ] [ 22 ]}

後にハセルティンは、再生医療は、病気の種類や必要な治療の種類に関わらず、ほとんどの人が単に正常な健康を取り戻したいと願っているという現実を認めるものだと説明した。広く適用できるように設計された元の定義には、細胞および幹細胞療法、遺伝子治療、組織工学、ゲノム医療、個別化医療、生体機械義肢、組換えタンパク質、抗体治療が含まれる。また、より馴染みのある化学薬局方、つまり、人を正常な健康に戻すあらゆる介入も含まれる。幅広い技術や治療法の略語として機能するだけでなく、「再生医療」という用語は患者にも優しい。混乱を招くような、あるいは威圧的な言葉が患者を遠ざけるという問題を解決する。

再生医療という用語は、幹細胞療法に関する研究と混同されることが増えている。一部の学術プログラムや学科は元のより広い定義を維持しているが、他のものは幹細胞研究に関する作業を説明するためにそれを使用している。^{[ 23 ]}

1995年から1998年にかけて、マイケル・D・ウェスト博士は、ジェロン社と、ウィスコンシン大学マディソン校のジェームズ・トムソン氏、ジョンズ・ホプキンス大学のジョン・ギアハート氏との学術協力者との間の研究を組織し、管理し、それぞれヒト胚性幹細胞とヒト胚性生殖細胞の最初の分離につながった。^{[ 24 ]}

2000年3月、ハセルティン、アントニー・アタラ医師、マイケル・D・ウェスト博士、その他の主要な研究者らが、E-Biomed: The Journal of Regenerative Medicineを創刊した。^{[ 25 ]}この査読付きジャーナルは、幹細胞療法、遺伝子療法、組織工学、生体力学的補綴に関する革新的な研究を掲載することで、再生医療に関する議論を促進した。再生医療学会（後に再生医療・幹細胞生物学会と改名）も同様の目的を果たし、世界中から志を同じくする専門家のコミュニティを形成した。^{[ 26 ]}

2008 年 6 月、バルセロナ大学のパオロ・マッキアリーニ教授とそのチームは、バルセロナ・クリニク病院で、組織工学による気管移植を初めて実施した。患者の骨髄から成体幹細胞を採取し、大量に培養した後、もともと変形性関節症の治療用に考案された適応法を用いて軟骨細胞（軟骨細胞）に成熟させた。次に、チームは、新たに培養した軟骨細胞と上皮細胞を、脳出血で死亡した 51 歳移植ドナーから提供された脱細胞化（ドナー細胞を含まない）気管断片に播種した。播種から 4 日後、移植片は患者の左主気管支の置換に使用された。1 か月後、生検で局所出血が認められ、血管がすでに正常に再生していることが示された。^{[ 27 ] [ 28 ]}

2009年にSENS財団が設立され、その目的は「生きた細胞と細胞外物質をその場で修復することを含む再生医療を、加齢に伴う疾患や障害に適用すること」であると明記された。^{[ 29 ]} 2012年、パオロ・マッキアリーニ教授とそのチームは、患者自身の細胞を播種した実験室で作られた気管を移植することで、2008年の移植を改良した。^{[ 30 ]}

2014年9月12日、神戸にある生物医学研究所イノベーション病院の外科医は、iPS細胞から誘導分化によって分化させた網膜色素上皮細胞の1.3×3.0ミリメートルのシートを、加齢黄斑変性症を患う高齢女性の目に移植した。^{[ 31 ]}

2016年、パオロ・マッキアリーニは、試験結果の改ざんと嘘のため、スウェーデンのカロリンスカ大学を解雇された。 ^{[ 32 ]}スウェーデンのテレビで放送されたテレビ番組「Experimenten」では、すべての嘘と改ざんされた結果が詳細に明らかにされた。^{[ 33 ]}

再生医療の研究に対する幅広い関心と資金提供により、米国および世界中の機関が、コロンビア大学のリハビリテーションおよび再生医療学部、スタンフォード大学の幹細胞生物学および再生医療研究所、ノースウェスタン大学の再生およびナノ医療センター、ウェイクフォレスト再生医療研究所、オックスフォード大学の英国心臓財団再生医療センターなど、再生医療を専門とする部門および研究所を設立するに至った。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}中国では、中国科学院、清華大学、香港中文大学などが再生医療を専門とする研究所を運営している。^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]}

再生医療における現在の研究は、基礎的な細胞生物学から臨床応用工学まで、連続的なスペクトルに及び、組織形態形成、細胞分化、および瘢痕のない創傷治癒を制御するシグナル伝達経路の解明と操作に焦点を当てています。慢性症状の管理にとどまらず、活発な研究室での調査は、成体哺乳類の組織が下等脊椎動物やヒトの胚に本来備わっている再生能力を失う理由を理解することを目指しています。研究戦略は、大きく3つの相互依存的なベクトルに分類されます。幹細胞の運命を分離して制御する細胞ベースの治療法、生体外マトリックスを模倣する生体活性足場を設計する生体材料設計、および内因性組織修復を調整するための成長因子や遺伝子編集複合体などの局所的な生化学的シグナルの送達です。進行中の研究における大きなボトルネックは、機能的な血管新生の拡張性を解決することです。複雑な人工組織は、統合された毛細血管ネットワークがなければ、酸素拡散の限界を超えて生存できないためです。

標的組織および臓器

心血管組織

心血管再生医療は、損傷した心筋組織、心臓弁、末梢血管の修復に焦点を当てており、主に虚血性心疾患や先天性心疾患を対象としています。成体哺乳類の心筋細胞は増殖能力が非常に限られているため、治療戦略では、心筋梗塞後の局所的な心筋修復を促進するために、人工心臓パッチ、細胞播種ハイドロゲル、脱細胞化細胞外マトリックス（ECM）成分が利用されます。臨床および前臨床研究では、機能的な電気的結合と宿主組織との統合を確実にするために、誘導多能性幹細胞由来心筋細胞（hiPSC-CM）と血管内皮細胞を多孔質の生体模倣ポリマー足場に埋め込むことに重点が置かれています。^{[ 41 ]}さらに、組織工学血管移植片（TEVG）は、冠動脈バイパス手術の合成または生体吸収性の代替品として研究されており、足場の多孔性は、血栓症を誘発することなく、宿主細胞の浸潤、平滑筋細胞のリモデリング、および機能的な新生血管形成を可能にするように精密に調整されています。

肺組織

肺組織工学は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などの末期肺疾患を治療するための機能的な呼吸器構造の開発に焦点を当てています。肺は複雑で高度に血管化された三次元構造を持ち、40種類以上の異なる細胞型と繊細な肺胞毛細血管基底膜から構成されているため、臓器全体のバイオファブリケーションは通常、脱細胞化されたドナー肺足場に依存しています。^{[ 42 ]}このプロセスでは、免疫原性細胞物質を除去しながら、換気に必要な天然の細胞外マトリックスの形状と機械的コンプライアンスを維持します。研究戦略では、患者固有の誘導多能性幹細胞（iPSC）を肺胞上皮細胞（I型およびII型）と微小血管内皮細胞に分化させて、これらの足場を多系統で再細胞化することを優先しています。^{[ 43 ]}さらに、生体模倣マイクロ流体プラットフォーム、または「肺オンチップ」モデルは、細胞せん断応力とガス交換ダイナミクスを研究するために利用され、移植可能な生体人工肺デバイスの前駆として機能します。

筋骨格系および骨組織

筋骨格系への応用は、組織工学の商業的に成熟した分野であり、重度の骨欠損、関節軟骨病変、および体積的な筋肉の損失の修復に焦点を当てています。整形外科的な骨再生では、バイオセラミックス（ヒドロキシアパタイトやβ-リン酸三カルシウムなど）、生分解性ポリマー、または複合ハイドロゲルからなる骨伝導性および骨誘導性足場が治療アプローチに利用されます。これらのマトリックスは、内因性間葉系幹細胞（MSC）を誘引し、骨形成を促進する物理的フレームワークとして機能します。骨組織工学における重要な課題は、宿主毛細血管の侵入が起こる前にコアの壊死を防ぐために、大きな足場のコア内で十分な新生血管形成を達成することです。そのため、現代の生体材料設計では、栄養素拡散のための小さな空隙と、100マイクロメートルを超えるマクロチャネルを統合したマルチスケール多孔性を採用することが多く、深部への細胞浸透、マトリックスの鉱化、および機能的な宿主組織との統合を促進します。

神経再生

中枢神経系（CNS）および末梢神経系（PNS）における再生戦略は、脊髄損傷、虚血性脳卒中、パーキンソン病などの神経変性疾患によって引き起こされる重度の障害に対処するものです。成人の脳と脊髄の治療的微小環境は、グリア瘢痕とコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの形成により、軸索の成長を強く阻害します。神経再生研究では、注射可能なハイドロゲル、せん断減粘性生体材料、および電界紡糸誘導コンジットを使用して、病変部の空洞を物理的に架橋します。これらの足場には、神経幹細胞（NSC）、神経栄養因子、または酵素放出剤が頻繁に搭載され、阻害的な分子シグナルを中和し、移植されたドーパミン作動性ニューロンまたは運動ニューロンの生存をサポートし、方向性のある軸索伸長とシナプス形成のための許容的な物理的枠組みを提供します。

皮膚および慢性創傷

皮膚再生には、深達性III度熱傷、糖尿病性足潰瘍、広範囲に及ぶ慢性創傷を治療するための、バイオエンジニアリングされた皮膚代替物や高度な創傷被覆材の開発が含まれます。従来の閉鎖性被覆材とは異なり、再生皮膚足場は、細胞の侵入、肉芽組織の形成、および再上皮化を調整する、一時的な多孔質細胞外マトリックス類似体を提供します。市販のマトリックスは、脱細胞化されたヒトまたはウシの皮膚マトリックス、合成生分解性ポリマー（ポリカプロラクトンなど）、およびオメガ3脂肪酸を豊富に含む無細胞魚皮グラフィックなどの天然由来の海洋バイオマテリアルを利用しています。これらのマトリックスは、局所的な炎症反応を調節し、細菌のコロニー形成を抑制し、宿主線維芽細胞と角化細胞を動員して機能的で血管新生した皮膚組織を回復させ、瘢痕形成を最小限に抑えるように設計されています。

歯科において

再生医療は、損傷した歯を修復して自然な構造と機能を取り戻す方法を見つけるために歯科医によって研究されてきました。^{[ 45 ]}歯の組織は虫歯によって損傷することが多く、合成または金属製の歯科用充填材やクラウンを除いては交換不可能であると見なされることが多いのですが、そのためには歯全体を失わないように歯をドリルで削るなどしてさらに損傷を与える必要があります。

キングス・カレッジ・ロンドンの研究者たちは、歯のエナメル質の下にある象牙質（歯髄（神経とも呼ばれる）を包み保護する第二の層）を再生する能力があると主張するタイデグルシブという薬を開発した。^{[ 46 ]}

2007年に日本で行われたマウスを用いた動物実験では、歯全体を再生できる大きな可能性が示されました。一部のマウスは歯を抜歯され、バイオエンジニアリングされた歯胚の細胞が移植されて成長しました。その結果、3つの層すべてと根を備えた、完全に機能する健康な歯ができました。これらの歯には、歯槽にしっかりと固定され、自然な動きを可能にするのに必要な靭帯も備わっていました。これは、顎骨にドリルで穴を開けて一箇所に固定される従来の歯科インプラントとは対照的です。^{[ 47 ] [ 48 ]}

乳歯には、根管治療や外傷後の歯髄再生に利用できる幹細胞が含まれていることが知られています。これらの細胞は、骨の喪失や重度の歯肉退縮を引き起こす進行した歯周病である歯周炎による損傷の修復にも使用できます。これらの幹細胞が完全に新しい歯に成長するのに十分な生存能力があるかどうかを調べる研究がまだ行われています。一部の親は、子供が成長したときに、乳歯に含まれる幹細胞を使用して病気を治療できるかもしれないという考えから、子供の乳歯を特別な場所に保管することを選択します。^{[ 49 ] [ 50 ]}