ホルミシス

ホルミシスとは、環境因子に対する2段階の用量反応関係であり、低用量では有益な効果があり、高用量では機能阻害または毒性がある。^{[1] [2] [3] [4]}ホルミシスゾーン内では、一部のストレス因子の低用量に対する生物学的反応は一般的に好ましい。一例として、酸素の呼吸が挙げられる。酸素は、生きた動物の呼吸によって少量（空気中）必要であるが、管理された臨床環境であっても、多量になると有毒となる可能性がある。^[5]

毒物学では、ホルミシスは生体異物やその他のストレス因子に対する用量反応現象です。生理学と栄養学では、ホルミシスは低用量の欠乏から恒常性まで広がる領域と、高レベルでの潜在的な毒性を持っています。^[6]恒常性より上または下の生理的濃度の物質は生物に悪影響を及ぼす可能性があり、ホルミシスゾーンはバランスの取れた栄養の恒常性の領域です。^[7]薬理学では、ホルミシスゾーンは治療ウィンドウに似ています。

毒物学の分野では、用量反応のホルミシスモデルが活発に議論されています。^[8]ホルミシスが機能する生化学的メカニズム（特に行動と毒素に関する応用例）はまだ初期の実験室研究の段階にあり、十分に理解されていません。^[6]

「ホルミシス」という用語は、ギリシャ語の 「急速な動き、熱意」を意味するhórmēsisに由来し、それ自体は古代ギリシャ語の「興奮」を意味するhormáein^{に由来する。 [4]}同じギリシャ語の語源は、ホルモンという言葉の語源である。ホルミシスの研究には「ホルメティクス」という用語は使用される。^[6]ホルミシスという言葉は、1943 年に英語で初めて報告された。^[4]

古代で有名なホルミシスの一形態にミトリダテス療法がある。これはポントスのミトリダテス6世が、定期的に少量の毒素を摂取することで、さまざまな毒素に対する免疫を獲得したとされる実践である。ミトリダテスの処方から派生したとされ、当初は有毒な動物の肉を含んでいた多剤混合の舐剤であるミトリダテスおよびテリアクは、何世紀にもわたって皇帝、王、女王によって毒や病気に対する防御として摂取された。ルネッサンス時代には、スイスの医師パラケルススが「すべてのものは毒であり、毒のないものなどない。用量だけが、物が毒でなくなるかどうかを決める」 と述べた。

ドイツの薬理学者ヒューゴ・ シュルツは、酵母の成長が少量の毒物によって刺激されるという自身の観察に続いて、1888年に初めてこのような現象を記述した。これは、少量の薬物を与えられた動物を研究したドイツの医師ルドルフ・アルントの研究と相まって^、最終的にアルント・シュルツの法則を生み出した。[ 8 ]アルントがホメオパシーを擁護したことで、1920年代と1930年代にこの法則の信頼性が低下した。^{[8] 「ホルミシス」という用語は、1943年に}チェスター・M・サウザムとJ・エーリッヒが学術論文「Phytopathology」第33巻、517～541ページで初めて造語され使用された。

2004年、エドワード・カラブレーズはホルミシスの概念を評価した。^{[9] [10]} 600以上の物質がU字型の用量反応関係を示している。カラブレーズとボールドウィンは次のように書いている。「発表された論文の1パーセント（20,285件中195件）に、エントリー基準（ホルミシスを示すU字型反応）を満たす用量反応関係が668件含まれていた」^[11]

一酸化炭素は系統分類上、全生物界で少量生産されており、神経伝達物質（ガス伝達物質に分類される）として重要な役割を果たしている。内因性一酸化炭素の大部分はヘムオキシゲナーゼによって生産される。ヘムオキシゲナーゼの喪失とそれに続く一酸化炭素シグナル伝達の喪失は、生物にとって壊滅的な影響を及ぼす。^[12]生理学的役割に加えて、少量の一酸化炭素は、治療薬として一酸化炭素放出分子の形で吸入または投与されることがある。 ^[13]

ホルミシス曲線グラフについて:

• 欠乏ゾーン：一酸化炭素シグナル伝達の欠如は毒性の影響を及ぼす
• ホルメティックゾーン/恒常性領域: 少量の一酸化炭素はプラスの効果をもたらします:
  • 神経伝達物質として不可欠
  • 医薬品として有益
• 毒性ゾーン：過剰暴露は一酸化炭素中毒を引き起こす^[14]

多くの生物は酸素とホルミシス関係を維持しており、一酸化炭素に似たホルミシス曲線に従います。

• 欠乏ゾーン:低酸素症/窒息
• ホルメティックゾーン / 恒常性領域
• 毒性ゾーン：酸化ストレス^[5]

身体運動の強度はホルメティック曲線を示すことがあります。身体活動レベルが低い人はいくつかの病気にかかるリスクがありますが、適度な運動を定期的に行う人は病気にかかるリスクが低くなる可能性があります。^[15]

少量の酸化ストレスが及ぼす可能性のある影響は、実験室で研究中です。^[16] ミトコンドリアは、化学エネルギー源であるアデノシン三リン酸 (ATP) の細胞供給のほとんどを生成するため、「細胞の発電所」と呼ばれることがあります。活性酸素種(ROS) は、デンハム・ハーマンが提唱する老化のフリーラジカル理論の支持者によって、ミトコンドリアの酸化リン酸化の不要な副産物として排除されてきました。フリーラジカル理論では、ROS を不活性化する化合物は酸化ストレスの減少につながり、それによって寿命が延びるとされていますが、この理論は基礎研究でのみ有効です。^[17]しかし、19 を超える臨床試験では、「抗酸化物質を増やすための栄養的および遺伝的介入は、一般的に寿命を延ばすことに失敗しました。」^[18]

この概念が人間に当てはまるかどうかはまだ明らかにされていないが、2007年の疫学研究ではミトホルミシスの可能性が裏付けられており、ベータカロチン、ビタミンA、ビタミンEの補給により、人間の疾患罹患率が上昇する可能性があることが示されている。 ^[19]最近の研究では、ラパマイシンがホルミシスを示すことが報告されており、低用量ではmTORを部分的に阻害することで細胞の寿命を延ばすことができ、高用量では完全阻害により毒性が生じる。このmTORの部分的阻害（低用量ラパマイシンのホルミシス効果による）は、mTORとミトコンドリアのクロストークを調節し、それによってミトホルミシスを示し、その結果、酸化ダメージ、代謝調節異常、ミトコンドリア機能不全を軽減し、細胞の老化を遅らせる。^{[2] [3]}

アルコールは心臓病や脳卒中の予防に効果があると考えられているが^[20]、少量の飲酒のメリットが誇張されている可能性がある。^{[21] [22]}一般的な健康な人の腸内細菌叢は少量のエタノールを自然に発酵させ、まれに腸内細菌叢の異常により自家醸造症候群を引き起こすため、アルコールのメリットがアルコール飲料を摂取するという行動から生じるのか、それとも常在細菌叢の代謝産物を介した正常な生理機能の恒常性因子として生じるのかは不明である。^{[23] [24]}

2012年、UCLAの研究者らは、微量（1 mM、つまり0.005%）のエタノールが、他の栄養素を欠乏させた生物学研究で頻繁に使用される線虫Caenorhabditis elegans^{の寿命を2倍にすることを発見した。0.4%というより高用量では寿命延長の効果は見られなかった。 [25]}しかし、0.005%にさらされた線虫は正常に発育しなかった（発育が停止した）。著者らは、線虫が他の栄養素がない中でエタノールを代替エネルギー源として使用していたか、ストレス反応を開始していたと主張している。彼らは、通常の食事を与えられた線虫に対するエタノールの影響を試験しなかった。

2010年、 Environmental Toxicology & Chemistry誌に掲載された論文によると、強力な神経毒性汚染物質であるメチル水銀を低用量投与すると、マガモの卵の孵化率が向上したという。^[26]研究著者で、ベルツビルのパタクセント野生生物研究センターで米国地質調査所のために研究を主導したゲイリー・ハインツ氏は、他の説明も可能であると述べている。例えば、彼が研究した群れは、軽度の無症状の感染症を抱えていた可能性があり、抗菌作用があることでよく知られている水銀が、治療を受けなかった鳥の繁殖に悪影響を及ぼした感染症を殺した可能性がある。^[26]

ホルミシスは、慢性的に低線量の電離放射線に被曝した人間や動物において、多くの事例で観察されている。高線量を受けた原爆被爆者は寿命が短くなり、がんによる死亡率が上昇したが、低線量を受けた被爆者のがんによる死亡率は日本人の平均よりも低かった。^{[27] [28]}

台湾では、リサイクルされた放射能汚染鋼が誤って100棟以上のアパートの建設に使用され、1万人が長期被曝した。平均線量率は年間50ミリシーベルトで、人口の一部（1,000人）は10年間で合計4,000ミリシーベルト以上を被曝した。規制当局が広く使用している閾値なし線形モデルでは、この人口の予想される癌による死亡数は302人で、そのうち70人は余分な電離放射線によるもので、残りは自然放射線によるものだった。しかし、観測された癌率は7人で、LNTモデルでは建築材料からの放射線に被曝していなかった場合の癌による死亡数が232人と予測されていたのに対し、かなり低かった。電離放射線ホルミシスが働いているようだ。^[29]

実験は完全に隔離された状態では実行できません。電離放射線の影響を排除するために化学線量実験の周囲に厚い鉛の遮蔽物が作られ、厳密に管理されていますが、現場ではそうではありません。同様に、同じことが電離放射線の研究にも当てはまります。電離放射線は、不安定な粒子が放射線を放出すると放出され、2つの新しい物質とエネルギーが電磁波の形で生成されます。結果として生じた物質は、環境要素と自由に相互作用し、放出されたエネルギーは、さらなる電離放射線相互作用の触媒としても使用できます。^[30]

低線量被ばく分野（放射線と化学物質）における混乱は、マザーシルとシーモリーが述べたこの概念が考慮されていないことから生じています。^[31]

湾岸戦争（1991年）の退役軍人で、湾岸戦争病（GWI）の症状が持続していた人は、毒性化学物質や放射線によるストレスにさらされていた可能性が高い。^[32]このような曝露による DNA損傷（遺伝毒性）効果は、DNAヌクレオチド除去修復（NER）経路 によって、少なくとも部分的に克服できる。GWI退役軍人のリンパ球は、NER修復レベルが著しく上昇していた。^[32] 曝露した退役軍人のNER能力のこの上昇は、ホルメシス反応、つまり戦場曝露の結果として誘発された防御反応である可能性が高いことが示唆された。^[32]

ホルミシスの概念の適用性について広く研究されている分野の一つは老化である。^{[33] [34]生物システムの基本的な生存能力はその}恒常性維持能力に依存するため、生物老年学者は細胞や生物を軽度のストレスにさらすと、さまざまな生物学的利点を伴う適応反応またはホルミシス反応が生じるはずだと提唱した。この考えには、実験モデルにおいて反復的な軽度のストレスへの曝露が抗老化効果を持つ可能性があることを示す予備的な証拠がある。^{[35] [36]}ホルミシスの老化研究および介入への応用に関する研究に用いられる軽度のストレスには、熱ショック、放射線照射、酸化促進物質、過重力、および食事制限などがある。^{[35] [36] [37]}細胞におけるストレス反応を調節する可能性のあるこのような化合物は「ホルメチン」と呼ばれている。^[35]

ホルミシスは、危険な物質には利点があると示唆している。この概念は、米国でよく知られているいくつかの有毒物質の環境規制を弱めるためにロビイストによって利用されているという懸念がある。^[38]

ホルミシス仮説は、電離放射線に適用されたときに最も論争を巻き起こしました。この仮説は放射線ホルミシスと呼ばれています。政策立案の目的で、放射線生物学における線量反応の一般的に受け入れられているモデルは線形閾値なしモデル(LNT) です。これは、放射線誘発性健康悪影響のリスクと放射線量の間に厳密に線形依存関係があると仮定し、人間にとって安全な放射線量は存在しないことを意味しています。

それにもかかわらず、チェコ共和国、ドイツ、オーストリア、ポーランド、米国を含む多くの国には、放射線ホルミシス、つまり少量の放射線が人間の健康に有益な影響を与えるという仮定を主な運営原則とするラドン療法センターがあります。同時に、ドイツやオーストリアなどの国は非常に厳しい反核規制を課しており、これは放射線恐怖症の矛盾と評されています。

米国国立研究会議（米国科学アカデミーの一部）^[39]、国立放射線防護測定委員会（米国議会の委託を受けた機関）^[40]、および国連の電離放射線の影響に関する科学委員会はいずれも、放射線ホルミシス効果は明確に示されておらず、放射線量の規則も明確ではないことに同意している。

米国に拠点を置く国立放射線防護測定評議会は2001年に、放射線ホルミシスの証拠は不十分であり、放射線防護当局はリスク推定の目的でLNTモデルを引き続き適用すべきであると述べた。^[40]

フランス国立科学アカデミーが委託した2005年の報告書は、低線量でもホルミシス効果が起こるという証拠は十分であり、核廃棄物の深部地層処分場などの低レベル放射線源からのリスクを推定するために使用される方法論としてLNTを再検討する必要があると結論付けました。^[41]

ホルミシスは一般にほとんど知られていないため、少量の曝露リスクを考慮するために、潜在的な毒素に対する政策変更が必要である。^[42]

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