終末糖化産物

終末糖化産物（AGE ）は、糖にさらされた結果糖化されたタンパク質または脂質です。 ^{[1] AGEは、老化や、}糖尿病、動脈硬化、慢性腎臓病、アルツハイマー病など多くの変性疾患の発症または悪化に関与するバイオマーカーです。^[2]

脂肪やタンパク質を多く含む動物由来の食品は、一般的にAGEを多く含み、調理中にAGEがさらに生成されやすい。^[3]しかし、食事を通じて吸収されるのは低分子量のAGEのみであり、菜食主義者は非菜食主義者に比べて総AGE濃度が高いことがわかっている。^[4]そのため、食事中のAGEが病気や老化に寄与するのか、それとも内因性AGE（体内で生成されるAGE）だけが問題なのかは不明である。^{[5]これは、食事がAGEに悪影響を及ぼす可能性から解放されるわけではないが、食事中のAGEは、}血糖値の上昇やAGE生成につながる食事の他の側面よりも注意を払う価値が低い可能性があることを示唆している。^{[4] [5]}

AGEは体内のほぼすべての種類の細胞や分子に影響を及ぼし、老化^[6]や加齢に伴う慢性疾患[7]の一因であると考えられています。^{[8 ] [9]また、}糖尿病の血管合併症の原因にもなっていると考えられています。^[10]

AGEは、糖尿病患者の高血糖による酸化ストレスなど、特定の病的条件下で発生します。 ^{[11] AGEは}妊娠糖尿病においても 炎症誘発性メディエーターとしての役割を果たします。 ^[12]

心血管疾患の文脈では、AGEはコラーゲンの架橋を誘発し、血管の硬化や動脈壁への低密度リポタンパク質粒子（LDL）の閉じ込めを引き起こす可能性があります。AGEはLDLの糖化を引き起こし、その酸化を促進する可能性があります。 ^[13]酸化LDLは、アテローム性動脈硬化症発症の主要因子の1つです。^{[14]最後に、AGEは}RAGE（終末糖化産物受容体）に結合し、酸化ストレスや血管内皮細胞の炎症経路の活性化を引き起こす可能性があります。^{[13] [14]}

AGEはアルツハイマー病^[15] 、 心血管疾患^[16] 、 脳卒中^[17]に関係していると言われています。AGEが損傷を引き起こすメカニズムは、細胞内損傷とアポトーシスを引き起こす架橋と呼ばれるプロセスです。 ^[18] AGEは水晶体で光感作物質を形成し、^[19]白内障の発症に影響を及ぼします。^[20]筋機能の低下もAGEに関連しています。^[21]

AGEには以下のような様々な病理学的影響がある：^{[22] [23]}

• 血管透過性の増加。
• 動脈硬化の増加
• 一酸化窒素を阻害することで血管拡張を抑制します。
• 酸化LDL。
• マクロファージ、内皮細胞、メサンギウム細胞などの細胞に結合し、さまざまなサイトカインの分泌を誘導します。
• 酸化ストレスの増強。
• ヘモグロビンAGEレベルは糖尿病患者で上昇しており^[24]、他のAGEタンパク質は実験モデルで時間の経過とともに蓄積し、糖尿病ラットの網膜、水晶体、腎皮質で5～20週間にわたって5～50倍に増加することが示されています。AGE形成の阻害により、糖尿病ラットの腎症の程度が軽減されました。^[25]したがって、AGE形成を阻害する物質は病気の進行を制限し、AGE媒介疾患の治療における治療介入の新たなツールとなる可能性があります。^{[26] [27]}
• AGEには特定の細胞受容体があり、最もよく特徴付けられているのはRAGEと呼ばれるものです。内皮細胞、単核食細胞、リンパ球上の細胞RAGEの活性化は、フリーラジカルの生成と炎症性遺伝子メディエーターの発現を引き起こします。^[28]このような酸化ストレスの増加は転写因子NF-κBの活性化につながり、アテローム性動脈硬化症に関連するNF-κB制御遺伝子の発現を促進します。^[26]

タンパク質は通常、リジン 残基を介して糖化されます。^[29]ヒトでは、細胞核内のヒストンはリジンを最も多く含み、糖化タンパク質N(6)-カルボキシメチルリジン（CML）を形成します。^[29]

終末糖化産物受容体（receptor for a dvanced glycation end products ）にちなんでRAGEというニックネームが付けられた受容体は、内皮細胞、平滑筋、免疫系の細胞^{（どれ？）}など、多くの細胞に存在し、肺、肝臓、腎臓などの組織に存在します。^{（説明が必要）（どれ？）}この受容体はAGEと結合すると、動脈硬化、喘息、関節炎、心筋梗塞、腎症、網膜症、歯周炎、神経障害など、加齢や糖尿病に関連した慢性炎症性疾患の一因となります。^[30]このプロセスの発症機序は、AGE結合後の核因子κB（NF-κB）の活性化によるものと仮定されています。[ 31 ] NF - ^κBは、炎症に関与するいくつかの遺伝子を制御します。^[32] AGEは、生体分析法や免疫学的方法を使用して検出および定量化できます。^[33]

クリアランス、つまり物質が体から除去される速度では、AGEの細胞タンパク質分解（タンパク質の分解）によってAGEペプチドと「AGE遊離付加物」（単一アミノ酸に結合したAGE付加物）が生成されることが判明しています。後者は血漿中に放出された後、尿中に排泄されます。^[34]

しかしながら、細胞外マトリックスタンパク質のタンパク質分解に対する抵抗性は、その終末糖化産物が排除されにくくします。^[34] AGE遊離付加物は尿中に直接放出されますが、AGEペプチドは近位尿細管の上皮細胞によってエンドサイトーシスされ、エンドリソソーム系によって分解されてAGEアミノ酸が生成されます。これらの酸はその後、腎臓の内部空間、つまり腔に戻されて排泄されると考えられています。 ^[22] AGE遊離付加物は、AGEが尿中に排泄される主な形態であり、AGEペプチドはより少ない量で発生しますが^[22]、慢性腎不全患者の血漿中に蓄積します。^[34]

より大きな細胞外由来のAGEタンパク質は腎小体の基底膜を通過できず、まずAGEペプチドとAGE遊離付加物に分解される必要がある。末梢マクロファージ^[22]、肝洞内皮細胞、クッパー細胞 ^[35] がこの過程に関与していると考えられているが、肝臓の実際の関与については議論がある ^{[36] 。}

ボーマン嚢に入ることができない大きなAGEタンパク質は、内皮細胞とメサンギウム細胞の受容体、およびメサンギウムマトリックスに結合することができます。^{[22] RAGEの活性化は、}メタロプロテアーゼの阻害を媒介し、メサンギウムマトリックスの産生を増加させるTNFβを含むさまざまなサイトカインの産生を誘導し、糸球体硬化症^[23]を引き起こし、AGEレベルが異常に高い患者の腎機能が低下します。

AGEの分解産物であるペプチドや遊離付加物は尿中排泄に適した唯一の形態であるが、その生成元であるAGEタンパク質よりも攻撃性が強く、高血糖がコントロールされた後でも糖尿病患者の関連病状を永続させる可能性がある。^[22]

一部のAGEは生来の触媒酸化能力を持っていますが、RAGEの活性化によるNAD(P)Hオキシダーゼの活性化やミトコンドリアタンパク質の損傷によるミトコンドリア機能不全も酸化ストレスを誘発する可能性があります。2007年のin vitro研究では、AGEは酸化ストレスの増強によりNRK-49F細胞におけるTGF-β1、CTGF、Fn mRNAの発現を大幅に増加させる可能性があることが判明し、酸化ストレスの抑制が糖尿病性腎症におけるイチョウ葉エキスの効果の根底にある可能性が示唆されました。著者らは、抗酸化療法がAGEの蓄積と誘発された損傷の予防に役立つ可能性があると示唆しました。^[23]最終的には、効果的な除去が必要であり、腎機能不全によるAGE増加に苦しんでいる人は腎移植が必要になる可能性があります。^[22]

AGEの産生が増加する糖尿病患者では、腎臓の損傷により尿中へのAGEの排出が減少し、損傷率を高める正のフィードバックループが形成される。1997年の研究では、糖尿病患者と健康な被験者に、100gの果糖の有無にかかわらず調理した卵白（タンパク質56g）を1回与えたところ、果糖を含む食事ではAGEの免疫反応性が200倍以上増加した。^[37]

AGE は現在も研究が続けられています。治療法としては、AGE の形成を防ぐ、AGE が形成された後に架橋を破壊する、AGE の悪影響を防ぐという 3 つの方法があります。

実験室でAGE形成を阻害することがわかっている化合物には、ビタミンC、アグマチン、ベンフォチアミン、ピリドキサミン、α-リポ酸、^{[38] [39]} タウリン、^[40] ピマゲジン、^[41] アスピリン、^{[42] [43]} カルノシン、^[44] メトホルミン、^[45] ピオグリタゾン、^[45]ペントキシフィリンなどがあります。^[45]リポ酸またはポドカルピン酸によるTRPA-1受容体の活性化は、いくつかのAGEの主な前駆体であるメチルグリオキサールの解毒を促進することによってAGESレベルを低下させることが示されています。^[38]

ラットとマウスの研究では、レスベラトロールやクルクミンなどの天然フェノールが AGEの悪影響を防ぐことができることがわかっています。 ^{[46] [47]}

既存のAGE架橋を破壊すると考えられている化合物には、アラゲブリウム（および関連するALT-462、ALT-486、ALT-946）^[48]とN-フェナシルチアゾリウム臭化物^[49]があります。ある試験管内研究では、ロスマリン酸がALT-711のAGE破壊能力を上回ることが示されています。^[50]

しかし、最も一般的なAGEであるグルコースパンを分解できる薬剤は知られていない。グルコースパンは、他の架橋AGEよりもヒトの組織に10～1,000倍多く存在する。^{[51] [52]}

一方、アミノグアニジンのような化学物質は、 3-デオキシグルコソンと反応してAGEの形成を制限する可能性がある。^[30]

• グリコシル化
• グリオキサラーゼシステム
• メチルグリオキサール
• ローフード主義
• N(6)-カルボキシメチルリジン
• リポフスチン