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| 臨床データ | |
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| 発音 | / f ə ˈ n ɪ t oʊ ɪ n , ˈ f ɛ n ɪ t ɔɪ n / |
| 商号 | ディランチン、その他[1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682022 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内 |
| 薬物クラス | 抗けいれん薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 70～100%（経口）、24.4%（直腸） |
| タンパク質結合 | 95% [3] |
| 代謝 | 肝臓 |
| 作用発現 | 10～30分（静脈内）[4] |
| 消失半減期 | 10～22時間[3] |
| 作用持続時間 | 24時間[4] |
| 排泄 | 尿（23～70％）、胆汁[5] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.298 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 252.273 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
フェニトイン（PHT ）は、ディランチンなどのブランド名で販売されており、 [1]抗てんかん薬です。[3]強直間代発作（大発作としても知られる）および焦点発作の予防に有効ですが、欠神発作の予防には有効ではありません。[3]静脈内投与剤のホスフェニトインは、ベンゾジアゼピンで改善しないてんかん重積状態に対して使用されます。[3]また、特定の不整脈または神経障害性疼痛 に対しても使用されることがあります。[3]静脈内または経口で摂取できます。 [3]静脈内投与剤は通常、30分以内に効果が現れ、約24時間有効です。[4]適切な投与量を決定するために血中濃度を測定することができます。[3]
一般的な副作用としては、吐き気、胃痛、食欲不振、協調運動障害、毛髪の成長増加、歯茎の肥大などがあります。[3]潜在的に深刻な副作用としては、眠気、自傷行為、肝臓障害、骨髄抑制、低血圧、中毒性表皮壊死融解症などがあります。[3]妊娠中に使用すると胎児に異常が生じるという証拠があります。[3]授乳 中に使用しても安全であると思われます。[3] アルコールは薬の効果を妨げる可能性があります。[3]
フェニトインは1908年にドイツの化学者ハインリッヒ・ビルツによって初めて作られ、1936年に発作に効果があることが分かりました。 [6] [7]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8]フェニトインはジェネリック医薬品として入手可能です。[9] 2020年には、米国で260番目に処方される薬となり、100 万回以上の処方がありました。[10] [11]
医療用途
発作
- 強直間代発作：主に複雑な症状を伴う強直間代発作（精神運動発作）の予防的管理に使用されます。抗けいれん効果を得るには、5～10 日間の投与期間が必要になる場合があります。
- 焦点発作：主に複雑な症状を伴う焦点発作（精神運動発作および側頭葉発作）の発症を予防するために使用されます。自律神経症状を伴う焦点発作のコントロールにも有効です。
- 欠神発作：発作頻度増加のリスクがあるため、純粋欠神発作の治療には使用されません。ただし、欠神発作と強直間代発作が併発している場合は、他の抗てんかん薬と併用できます。
- 手術中の発作：2018年のメタアナリシスでは、フェニトインまたはフェノバルビタールによる早期の抗てんかん治療により、脳腫瘍の脳神経外科手術後1週間の発作のリスクが軽減されることが判明しました。[12]
- てんかん重積状態：ベンゾジアゼピン系薬剤による治療が失敗に終わった後に、作用発現が遅いために考慮される。[13]
フェニトインは乳児の発作の治療に使用されていますが、2023年現在、この年齢層での有効性は1件の研究でのみ評価されています。比較グループがないため、証拠は決定的ではありません。[14]
他の
- 不整脈：他の抗不整脈薬や除細動が効かなかった後の心室頻拍や突然の心房頻拍の治療に使用されることがあります。クラスIbの抗不整脈薬です。[15]
- ジゴキシン中毒: 静脈内フェニトイン製剤は、強心配糖体中毒によって引き起こされる不整脈の治療に選択される薬剤です。
- 三叉神経痛：カルバマゼピンに次ぐ第2選択薬。[16]
特別な考慮事項
- フェニトインは治療指数が狭い。抗けいれん作用と抗不整脈作用の両方の治療範囲は10～20μg/mLである。
- 皮膚細胞の死滅や局所組織の破壊を招く恐れがあるため、必要な場合を除き、筋肉内投与は避けてください。
- 高齢患者では毒性の兆候が早期に現れる場合があります。
- 肥満の場合、投与量の計算には理想体重を使用する必要があります。
- 妊娠:胎児ヒダントイン症候群および胎児出血のリスクがあるため、妊娠カテゴリー D です。ただし、妊娠中は最適な発作コントロールが非常に重要であるため、利点がリスクを上回る場合は薬の投与を継続できます。妊娠中は血漿量の増加により薬物濃度が低下するため、発作コントロールの唯一の選択肢がフェニトインである場合は、用量を増やす必要がある場合があります。
- 授乳：低濃度のフェニトインが母乳中に排泄されるため、製造業者は授乳を推奨していません。[17]
- 肝疾患: 経口投与による負荷用量を使用しないでください。減量した維持用量の使用を検討してください。
- 腎臓病: 経口投与は行わないでください。標準維持量から開始し、必要に応じて調整してください。
- 静脈内投与は、洞性徐脈、洞房ブロック、第2度または第3度の房室ブロック、ストークス・アダムス症候群、またはフェニトイン、他のヒダントイン、もしくは各製剤の成分に対する過敏症の患者には禁忌です。
副作用
一般的な副作用としては、吐き気、胃痛、食欲不振、協調運動障害、毛髪の成長増加、歯茎の肥大などがあります。潜在的に深刻な副作用としては、眠気、自傷行為、肝臓障害、骨髄抑制、低血圧、中毒性表皮壊死症などがあります。妊娠中に使用すると胎児に異常が生じるという証拠があります。授乳中の使用は安全と思われます。アルコールは薬の効果を妨げる可能性があります。[3]
心臓と血管
フェニトインの急速な静脈内投与では、重度の低血圧や不整脈がみられることがあります。静脈内投与は、成人では50 mg/分を超えず、小児では1～3 mg/kg/分（または50 mg/分のいずれか遅い方）を超えないようにしてください。静脈内投与中および投与後は心臓モニタリングを行う必要があります。これらのリスクがあるため、可能であれば経口フェニトインを使用する必要があります。[18]
神経学的
治療用量のフェニトインは、側方注視時に眼振を引き起こす可能性がある。毒性用量では、患者は垂直眼振、複視、鎮静、ろれつが回らない、小脳性運動失調、および振戦を経験する。[19]フェニトインを突然中止すると、てんかん重積状態を含む発作頻度の増加につながる可能性がある。[18] [17]
フェニトインは長期間にわたり大脳皮質に蓄積し、小脳の萎縮を引き起こす可能性があります。萎縮の程度はフェニトイン治療期間に関係しており、薬剤の投与量とは関係ありません。[20]
フェニトインは末梢神経障害の発症の原因因子であることが知られている。[21]
血
葉酸は食物中にポリグルタミン酸の形で存在し、腸管コンジュガーゼによってモノグルタミン酸に変換され、小腸で吸収されます。フェニトインはこの酵素を阻害することで葉酸欠乏症を引き起こし、巨赤芽球性貧血を引き起こします。[22] その他の副作用としては、無顆粒球症、[23] 再生不良性貧血、[24] 白血球数の減少、[25]血小板数の低下などがあります。[26]
妊娠
フェニトインは催奇形性物質として知られており、フェニトインに曝露した子供は、てんかんのない女性や未治療のてんかんの女性から生まれた子供よりも出生異常のリスクが高い。 [27] [28]曝露した子供の約6％に発生する出生異常には、神経管欠損、心臓欠損、および広い鼻梁、口唇裂および口蓋裂、および正常より小さい頭を含む頭蓋顔面異常がある。[28] [29]フェニトインを単独療法として検討した研究がないため、IQへの影響は判定できないが、言語能力の低下および運動発達の遅れは、妊娠中の母親のフェニトインの使用に関連していた可能性がある。[27]この症候群は、よく知られている胎児性アルコール症候群に類似している。[30]ため、「胎児性ヒダントイン症候群」と呼ばれている。妊娠中は多剤併用療法を避け、可能な限り最小限の用量を維持することを推奨する人もいますが、現在のデータでは先天異常のリスクに対する用量の影響を実証できていないことを認めています。[27] [28]現在、てんかんおよび抗てんかん薬妊娠登録によって収集されているデータは、いつかこの疑問に明確な答えを与えるかもしれません。
癌
フェニトインがヒトに対して発がん性があるという証拠は十分にありません。[31] [32]しかし、悪性腫瘍を含むリンパ節の異常が観察されています。[33]
口
フェニトインは、薬剤誘発性の歯肉肥大（歯肉の過成長）と関連付けられており、これはおそらく前述の葉酸欠乏症によるものです。実際、ランダム化比較試験の証拠は、葉酸補給がフェニトインを服用している子供の歯肉肥大を予防できることを示唆しています。[34]歯肉病変を誘発するために必要な血漿濃度は明確に定義されていません。影響は、探針による出血、歯肉滲出液の増加、歯垢レベルに対する顕著な歯肉炎症反応で構成され、場合によっては骨の喪失を伴うが歯の離脱は伴いません。
肌
フェニトインを服用している人には、多毛症、スティーブンス・ジョンソン症候群、紫手袋症候群、発疹、剥脱性皮膚炎、痒み、過度の毛増加、顔貌の粗化などがみられることがあります。
フェニトイン療法は、生命を脅かす皮膚反応であるスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）に関連している。これらの症状は、特定のHLA-B アレル、HLA-B*1502を持つ患者に有意に多く見られる。[35]このアレルは、南アジアのインド人を含むアジアの広い地域を祖先とする患者にほぼ独占的に発生する。
フェニトインは主に酵素CYP2C9によって不活性型に代謝される。酵素活性を低下させるCYP2C9遺伝子の変異はフェニトイン濃度の上昇と関連しており、これらの濃度上昇による薬物毒性の報告もある。[36]米国食品医薬品局（ FDA ）はフェニトインの薬の添付文書で、カルバマゼピンを服用している患者におけるSJSまたはTENの発症リスクとHLA-B*1502との関連を示す強力な証拠が存在するため、この対立遺伝子を持つ患者ではカルバマゼピンの代替としてフェニトインを避けることを検討すべきであると指摘している。[37]
免疫系
フェニトインは薬剤誘発性ループスを引き起こすことが知られている。[38]
フェニトインは可逆的なIgA欠乏症の誘発にも関連している。[39]
心理的
フェニトインは自殺念慮や自殺行動のリスクを高める可能性があります。フェニトインを服用している人は、気分の変化、うつ病の発症や悪化、自殺念慮や自殺行動の有無を監視されるべきです。[17]
骨
フェニトインの慢性的な使用は、骨密度の低下や骨折の増加と関連している。フェニトインは肝臓の代謝酵素を誘導する。これによりビタミンDの代謝が増加し、ビタミンDレベルが低下する。ビタミンD欠乏症、および血中のカルシウムとリン酸の低下は、骨密度の低下を引き起こす。 [17]
インタラクション
フェニトインは、肝臓で様々な薬物を分解するP450酵素のCYP3A4およびCYP2C9ファミリーの誘導剤です。 [40]
1981年に国立衛生研究所が行った研究では、フェニトインと同時に投与された制酸剤は「吸収の程度だけでなく、吸収速度も変化させるようだ。消化性潰瘍治療で投与された制酸剤は、フェニトインの単回投与のAUCを低下させる可能性がある。患者は制酸剤とフェニトインの併用に注意する必要がある。」[41]
ワルファリンとトリメトプリムは血清中のフェニトイン濃度を上昇させ、代謝を阻害することでフェニトインの血清半減期を延長します。可能であれば他の選択肢を検討してください。[42]
一般的に、フェニトインは以下の薬剤と相互作用する可能性があります。
- 抗うつ薬
- フルコナゾール、ケトコナゾールなどの抗真菌薬
- メトロニダゾール、クロラムフェニコール、クラリスロマイシン、アジスロマイシンなどの抗生物質
- コルトン（ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなど）
- L-DOPA（フェニトインはレボドパの有益な効果を消失させる可能性があります。）
薬理学
作用機序
フェニトインは、電位依存性の電位依存性ナトリウムチャネルの遮断を引き起こすことで発作を予防すると考えられています。[43]これにより、活動電位の持続的な高周波反復発火がブロックされます。これは、定常状態の不活性化を強化することでナトリウム依存性活動電位の振幅を低下させることによって達成されます。ナトリウムチャネルには、休止状態、開放状態、および不活性状態の3つの主要な構造があります。
フェニトインは、ナトリウムチャネルの不活性型に優先的に結合します。結合した薬物が不活性チャネルから解離するには時間がかかるため、チャネルは時間依存的にブロックされます。不活性チャネルの割合は膜の脱分極と反復発火によって増加するため、フェニトインナトリウムによる不活性状態への結合は、電圧依存的、使用依存的、および時間依存的なナトリウム依存性活動電位のブロックを生み出す可能性があります。[44]
主な作用部位は運動皮質で、発作活動の広がりが抑制されると考えられています。[45]おそらくニューロンからのナトリウム流出を促進することによって、フェニトインは膜ナトリウム勾配を低下させる可能性のある過度の刺激や環境変化によって引き起こされる過興奮に対して閾値を安定化させる傾向があります。これにはシナプスにおけるテタヌス後増強の減少が含まれ、皮質発作焦点が隣接する皮質領域を爆発させるのを防ぎます。フェニトインは、全般性強直間代発作の強直相を担う脳幹中枢の最大活動を減少させます。[18]
薬物動態
フェニトインの排泄動態は、治療濃度では混合次数、非線形排泄挙動を示す。フェニトインは低濃度では一次動態で消失し、高濃度ではゼロ次動態で消失する。排泄が飽和状態に達すると、用量を少し増やすだけで薬物濃度が大幅に上昇する可能性がある。定常状態に達するまでの時間は、2週間以上かかることが多い。[46] [47] [48] [49]
歴史
フェニトイン（ジフェニルヒダントイン）は、1908年にドイツの化学者ハインリッヒ・ビルツによって初めて合成されました。[50] ビルツは発見物をパーク・デイビス社に売却しましたが、すぐには用途が見つかりませんでした。1938年、H・ヒューストン・メリットやトレイシー・パトナムを含む他の医師が、フェノバルビタールの鎮静効果なしに、発作を抑制するフェニトインの有用性を発見しました。[51]
グッドマンとギルマンの『治療の薬理学的基礎』によると：
臭化カリウムとフェノバルビタールの抗てんかん作用の偶然の発見とは対照的に、フェニトインは、実験動物の電気ショックけいれんを抑制できる薬剤を求めて、フェノバルビタールの非鎮静性構造類似物質の探索の産物であった。[52]
1953年に発作治療薬としてFDAに承認されました。
ドレフュス基金の創設者であるジャック・ドレフュスは、 1966年にディランチンの処方箋を受けてから、神経過敏や抑うつを抑える手段としてのフェニトインの主要な支持者となった。彼は、1960年代後半から1970年代前半にかけてリチャード・ニクソンにこの薬を大量に提供したと主張しているが、これは元ホワイトハウスの補佐官[53]や大統領歴史家によって異議を唱えられている。[54] ドレフュスのフェニトインに関する経験は、彼の著書「注目すべき薬が見過ごされてきた」に概説されている。[55] 7000万ドルを超える個人資金にもかかわらず、フェニトインの代替用途の評価を求める彼の取り組みは、医学界に永続的な影響をほとんど与えなかった。これは、特許期限が近づいている薬への投資にパーク・デイビスが消極的だったことと、さまざまな研究の結果がまちまちだったことが一因である。
2008年、この薬はFDAの重大なリスクの潜在的兆候リストに掲載され、承認に向けてさらに評価されることとなった。このリストには、FDAが潜在的な安全性の問題を特定したが、薬と記載されたリスクとの因果関係はまだ特定されていない薬剤が記載されている。この懸念に対処するため、2011年11月にディランチン注射剤の添付文書の警告と注意事項のセクションが更新され、パープルグローブ症候群に関する追加情報が含まれるようになった。[56]
社会と文化
経済
フェニトインはジェネリック医薬品として入手可能である。[9]
2012年9月以来、英国での販売ライセンスはアイルランドのダブリンにあるフリン・ファーマ社が保有しており、製品は同一ではあるが、フェニトインナトリウムxx mg フリン・ハードカプセルと呼ばれている。（名前のxx mgは強度を示し、例えば「フェニトインナトリウム25 mg フリン・ハードカプセル」）。[57] カプセルは今でもドイツのフライブルクにあるファイザーの子会社ゴーデッケの工場で製造されており、まだエパヌチンと印刷されている。[58]ファイザーが英国の販売ライセンスをフリン・ファーマ社に売却した後、エパヌチンと表示されたフェニトインナトリウム25 mgカプセル28個入りパックの価格は66ペンス（約0.88ドル）から15.74ポンド（約25.06ドル）に上昇した。他の濃度のカプセルも同様に価格が上昇し、2,384%となった。[59]英国の国民保健サービスに年間4,300万ポンド（約6,844万ドル）の追加費用がかかった。 [60] これらの企業は競争・市場庁（CMA）に報告され、市場での優位な立場を利用して「過剰で不当な」価格を請求していたことが判明した。[61]
CMAは製造業者ファイザーに記録的な8,420万ポンドの罰金を科し、販売業者フリン・ファーマに520万ポンドの罰金を科し、両社に価格引き下げを命じた。[62]
ブランド名
フェニトインは世界中で多くのブランド名で販売されています。[1]
米国では、アップジョン社がファイザー社から分離した後、ディランチンはビアトリス社によって販売されている。 [63] [64] [65]
研究
暫定的な証拠は、局所フェニトインが慢性皮膚創傷のある人の創傷治癒に有効であることを示唆している。[66] [67]メタ分析でも、さまざまな潰瘍の管理におけるフェニトインの使用が支持されている。[68]フェニトインは、創傷治療を最適化するために、ミソプロストールと組み合わせて複合薬に組み込まれることが多い。[69] [70]
いくつかの臨床試験では、フェニトインが多発性硬化症の神経保護剤として使用できるかどうかを調査しました。[71]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- ハインリッヒ・ビルツによる1908年のフェニトイン合成に関するドイツ語論文の英訳。2020年10月18日にWayback Machineでアーカイブ。
