老化

老化（せいしん、 / s ɪ ˈ n ɛ s ə n s /）あるいは生物学的老化は、生物の機能的特徴が徐々に劣化することである。生物全体の老化は、少なくとも生物のライフサイクルの後半においては、加齢とともに死亡率の増加や繁殖力の低下を伴う。^{[1] [2]}しかし、老化の結果生じる影響は遅らせることができる。1934年にカロリー制限によりラットの寿命が50%延びるという発見、老化が無視できる種の存在、ヒドラ属などの潜在的に不死の生物の存在は、老化、ひいては加齢関連疾患を遅らせる研究の動機となっている。まれなヒトの突然変異は、老化を加速させる疾患を引き起こす可能性がある。

環境要因が老化に影響を及ぼすことがあります。たとえば、紫外線に過度にさらされると、皮膚の老化が加速します。脳、心臓血管系、筋肉など、体のさまざまな部分は、それぞれ異なる速度で明確に老化することがあります。同様に、動作制御や記憶などの機能は、加齢とともに明確に低下することがあります。同じ種の 2 つの生物が異なる速度で老化することもあり、生物学的老化と経時的老化は異なる概念になります。

生物の老化とは、生物全体が老化することです。統計上の老化は、年齢とともに死亡率が上昇するか、繁殖力が減少することと定義できます。ゴンペルツ・マカムの死亡率の法則によれば、死亡率 の年齢依存部分は年齢とともに指数関数的に増加します。

老化は、ストレスへの反応能力の低下、恒常性の不均衡の増加、癌や心臓病などの老化関連疾患のリスクの増加を特徴とします。老化は「生理機能の進行性の低下、生存能力の喪失と脆弱性の増加という加齢に伴う本質的なプロセス」と定義されています。^[3]

2013 年、科学者グループは、哺乳類に重点を置いた生物に共通する 老化の特徴を9 つ定義しました。

• ゲノム不安定性、
• テロメアの減少、
• エピジェネティックな変化、
• タンパク質恒常性の喪失、
• 栄養感知の調節不全、
• ミトコンドリア機能不全、
• 細胞老化、
• 幹細胞の枯渇、
• 細胞間コミュニケーションの変化^[4]

10 年ごとの更新で、3 つのホールマークが追加され、提案されているホールマークは合計 12 個になりました。

• マクロオートファジーの無効化
• 慢性炎症
• 腸内細菌叢異常^[5]

環境は、 DNAへの損傷や酸素ラジカル（フリーラジカルとして広く知られている）による組織や細胞への損傷など、さまざまなレベルで損傷を引き起こし、これらの損傷の一部は修復されず、時間とともに蓄積されます。^[6] 生殖細胞ではなく体細胞からのクローンは、より高い初期損傷負荷で生命を開始する可能性があります。羊のドリーは伝染性の肺疾患で若くして死亡しましたが、死亡率を測定し老化を定量化するには、クローン個体の全集団のデータが必要になります。^[要出典]

進化論者のジョージ・ウィリアムズは、「一見奇跡的な形態形成の偉業の後に、複雑な後生動物が、すでに形成されたものを単に維持するというはるかに単純な作業を実行できないというのは注目に値する」と書いている。^[7]

年齢とともに死亡率が増加する速度が異なることは、種によって異なる最大寿命に対応しています。たとえば、ネズミは3歳で高齢ですが、人間は80歳で高齢です^[8] 。また、イチョウの木は667歳になっても年齢の影響をほとんど受けません^{[9] 。}

ほぼすべての生物は老化するが、細胞分裂時に「母」細胞と「娘」細胞の間に非対称性があり、母細胞が老化し、娘細胞が若返る細菌もその例外ではない。 ^{[10] [11]}ヒドラ属などの一部のグループでは老化はごくわずかである。^[12]プラナリアの扁形動物は「高度に増殖する成体幹細胞の集団によって駆動される、明らかに無限のテロメア再生能力」を持つ。^{[13]これらのプラナリアは}生物学的に不死ではなく、むしろ年齢とともに死亡率が徐々に増加する。生物学的に不死であると考えられている生物の一例は、成体期にストレスを受けると若い状態に戻る能力を持つことから「不死のクラゲ」としても知られるベニクラゲである。^[14]生殖器官はそのまま残っており、ベニガナの生殖腺も現存していることが観察されている。^[15]

一部の種は「負の老化」を示し、これは生殖能力が増加または安定し、死亡率が加齢とともに低下する現象である。これは加齢による体サイズの増大による利点の結果である。^[16]

老化の性質（メカニズム）と原因（自然に発生する理由または要因）を説明するために、300以上の異なる理論が提唱されてきました。^{[17] [追加の引用が必要]}優れた理論は、過去の観察を説明すると同時に、将来の実験の結果を予測します。理論の中には、互いに補完し合ったり、重複したり、矛盾したり、他のさまざまな理論を排除しないものもあります。^{[引用が必要]}

老化の理論は、老化の進化論と老化の機械論という2つの大きなカテゴリーに分けられます。老化の進化論は、主に老化が起こる理由を説明しますが^[18]、老化のプロセスを推進する分子メカニズムには関心がありません。老化の進化論はすべて、自然選択の力が加齢とともに低下するという基本的なメカニズムに基づいています。^{[19] [20]}老化の機械論は、老化はプログラムされているという理論と、損傷蓄積理論、つまり老化は時間の経過とともに起こる特定の分子変化によって引き起こされるという理論に分けられます。

ジョージ・C・ウィリアムズ^[7]が提唱した理論では、拮抗的多面発現が関係している。単一の遺伝子が複数の形質に影響を及ぼすことがある。幼少期に適応度を高める形質の中には、後年になってマイナスの影響を及ぼすものがある。しかし、若年期に生存する個体のほうが老年期に生存する個体よりもはるかに多いため、幼少期の小さなプラス効果でも強く選択され、後年の大きなマイナス効果は極めて弱く淘汰される可能性がある。ウィリアムズは次のような例を示した。おそらく、ある遺伝子は骨へのカルシウム沈着をコードしており、これは若年期の生存を促進するため自然淘汰によって有利となる。しかし、この同じ遺伝子が動脈へのカルシウム沈着を促進し、老年期には動脈硬化にマイナスの影響を及ぼす。したがって、老年期の有害な生物学的変化は、幼少期には有益だが後年は有害となる多面発現遺伝子の選択によって生じる可能性がある。この場合、選択圧はフィッシャーの再生産価値が高いときには比較的高く、フィッシャーの再生産価値が低いときには比較的低くなる。

多細胞生物内の老化細胞は細胞間の競争によって排除されるが、これは癌のリスクを高める。これは、生理的に役に立たない老化細胞の蓄積と癌という2つの可能性の間で避けられないジレンマにつながり、どちらも加齢とともに死亡率の増加につながる。^[2]

使い捨て体細胞老化理論は、1977年にトーマス・カークウッドによって提唱されました。 ^{[1] [21]}この理論は、個体が体細胞の維持に現実的に生存の可能性がある限り投資するという戦略によって老化が起こることを示唆しています。^[22]資源をより効率的に使用する種はより長く生き、したがって遺伝情報を次の世代に伝えることが可能です。生殖の要求は高いため、生殖と種の生存に焦点を当てるために、生殖細胞と比較して体細胞の修復と維持に費やされる労力は少なくなります。 ^[23]

老化のプログラム理論では、老化は適応的であり、通常は進化可能性の選択または集団選択を呼び出すと仮定しています。

生殖細胞周期理論によれば、老化は生涯にわたるホルモンシグナルの変化によって制御されると示唆されている。^[24]

老化に関する最も有名な理論の一つは、1956年にハーマンによって初めて提唱されました。^{[25]溶存酸素、放射線、細胞呼吸などによって生成される}フリーラジカルが細胞内の分子機構に損傷を与え、徐々にそれらを消耗させるというものです。これは酸化ストレスとしても知られています。

この理論を裏付ける十分な証拠がある。老齢動物は若い動物よりも酸化タンパク質、DNA、脂質の量が多い。^{[26] [27]}

最も初期の老化理論の一つは、1928年にレイモンド・パールが提唱した生存率仮説^{[28] （}マックス・ルブナーによる以前の研究に基づく）であり、基礎代謝率が速いと最大寿命が短くなると述べている。

代謝の副産物である、以下に詳述するさまざまな種類の特定の損傷については、他の条件が同じであれば、代謝が速いと寿命が短くなる可能性があるという考えにはある程度の妥当性があるかもしれないが、一般的にこの理論は、種内または種間の寿命の違いを十分に説明できない。カロリー制限された動物は、自由に餌を与えられた動物と同等かそれ以上のカロリーを体重1グラムあたり処理するが、寿命は大幅に長くなる。^[要出典]同様に、鳥類、コウモリ、その他の種では捕食による死亡率が低下し、そのため代謝率が非常に高い場合でも長寿命に進化したと考えられるため、代謝率は寿命の予測因子としてあまり役に立たない。^{[29] 2007年の分析では、体の大きさと}系統発生の影響を補正する最新の統計的手法を採用した場合、哺乳類や鳥類では代謝率が寿命と相関しないことが示された。^[30]

代謝によって引き起こされる特定の種類の化学的損傷に関しては、酸素や糖など体内に遍在する化学物質によって引き起こされる構造タンパク質やDNAなどの長寿命バイオポリマーへの損傷が、老化の原因の一部であると考えられています。損傷には、バイオポリマー鎖の切断、バイオポリマーの架橋、またはバイオポリマーへの非天然置換基 (ハプテン) の化学的付着が含まれます。^[要出典] 通常の好気性条件下では、ミトコンドリアによって代謝された酸素の約 4% がスーパーオキシドイオンに変換され、続いて過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、そして最終的には他の過酸化物や一重項酸素などの他の反応性種に変換され、今度は構造タンパク質や DNA に損傷を与えることができるフリーラジカルを生成します。 ^[6]体内にある銅や鉄などの特定の金属イオンがこの過程に関与している可能性があります。 （体内に銅が蓄積する遺伝性疾患であるウィルソン病では、いくつかの症状が老化の加速に似ている。）これらのプロセスは酸化ストレスと呼ばれ、コーヒー^[31]や紅茶^[32]などに含まれるポリフェノール系抗酸化物質の食事性潜在的効果と関連している。しかし、適度な摂取量の場合の寿命への典型的なプラス効果^{[33] [34] [35]は、}オートファジー^[36]、グルコース代謝^[37]、AMPK ^[38]への影響によっても説明されている。

グルコースやフルクトースなどの糖は、リジンやアルギニンなどの特定のアミノ酸やグアニンなどの特定の DNA 塩基と反応して糖付加物を生成することがあり、このプロセスはグリケーションと呼ばれます。これらの付加物は、さらに再配置されて反応性種を形成し、構造タンパク質または DNA を類似の生体高分子または非構造タンパク質などの他の生体分子に架橋することができます。血糖値が高い糖尿病の人は、一般の人々よりもはるかに早く老化関連疾患を発症しますが、血糖値を厳密に管理することでそのような疾患の発症を遅らせることができます。糖による損傷は、グリコキシデーションと呼ばれるプロセスで酸化による損傷に関連しているという証拠があります。

フリーラジカルはタンパク質、脂質、DNAに損傷を与える。糖化は主にタンパク質に損傷を与える。損傷したタンパク質と脂質はリポフスチンとしてリソソームに蓄積する。構造タンパク質への化学的損傷は機能喪失につながる可能性がある。例えば、血管壁のコラーゲンへの損傷は血管壁の硬化と高血圧、血管壁の肥厚と反応性組織形成（アテローム性動脈硬化症）につながる可能性がある。腎臓における同様のプロセスは腎不全につながる可能性がある。酵素への損傷は細胞機能を低下させる。ミトコンドリア内膜の脂質過酸化は電位とエネルギー生成能力を低下させる。いわゆる「加速老化疾患」のほぼすべてが欠陥のあるDNA修復酵素によるものであることはおそらく偶然ではない。 ^{[39] [40]}

アルコールが老化に与える影響は、アルコールがHPA軸を活性化することで部分的に説明できると考えられています。HPA軸はグルココルチコイドの分泌を刺激し、長期にわたるアルコールへの曝露は老化の症状を引き起こします。^[41]

2021年のレビューでは、 DNA損傷が老化の根本的な原因であると提案されました。これは、DNA損傷が老化表現型のほぼすべての側面と機械的に関連しているためです。^[42]白血球のDNA損傷マーカーガンマH2AXで測定されたDNA損傷 の蓄積速度が遅いことは、イルカ、ヤギ、トナカイ、アメリカフラミンゴ、シロエリハゲワシを比較したときに寿命が長いことと相関していることがわかりました。^[43] DNAメチル化や多くのヒストン修飾など、 DNA損傷によって引き起こされるエピジェネティックな変化は、老化プロセスに特に重要であるようです。^[42] DNA損傷が老化の根本的な原因であるという理論の証拠は、1981年に初めてレビューされました。^[44]

自然選択は、その影響が生殖後に感じられる場合、致死的かつ有害な対立遺伝子を支持する可能性がある。遺伝学者JBSハルデインは、ハンチントン病を引き起こす優性突然変異がなぜ集団内に残り、なぜ自然選択によって排除されなかったのか疑問に思った。この神経疾患の発症は（平均して）45歳で、10～20年以内に必ず致命的となる。ハルデインは、人類の太古の昔、45歳まで生き残った者はほとんどいなかったと仮定した。高齢で生きている者はほとんどおらず、したがって次世代への貢献は若い年齢層の大規模なコホートに比べて小さいため、そのような遅く作用する有害な突然変異に対する選択の力はそれに応じて小さかった。したがって、遅く作用する有害な突然変異の遺伝的負荷は、突然変異と選択のバランスでかなり大きくなる可能性がある。この概念は選択の影として知られるようになった。^[45]

ピーター・メダワーは、この観察結果を老化の突然変異蓄積理論で公式化した。^{[46] [47]}「自然淘汰の力は、年齢を重ねるにつれて弱まる。たとえ理論上は不死の集団であっても、実際の死亡の危険にさらされていれば、それは同じである。遺伝的災害が個体の生涯のかなり後期に起こった場合、その結果はまったく重要ではないかもしれない」。捕食、病気、事故などの年齢に依存しない危険は「外因性死亡率」と呼ばれ、老化が無視できる集団であっても、高齢のグループでは生存する個体数が少なくなること を意味する。

ある研究では、ヒトゲノム内のレトロウイルスは休眠状態から目覚めて老化に寄与する可能性があるが、中和抗体によってこれを阻止することができ、「細胞の老化と組織の変性、そしてある程度は生物の老化」を軽減できると結論づけられている。^[48]

造血幹細胞の老化

造血幹細胞の多様性の老化

造血モザイクY染色体欠損

個人によって老化の速度が異なる場合、生殖能力、死亡率、機能的能力は実年齢よりもバイオマーカーによってより適切に予測される可能性がある。 ^{[58] [59]}しかし、白髪、^[60] 顔の老化、皮膚のしわ、その他の加齢に伴って見られる一般的な変化は、実年齢よりも将来の機能性の優れた指標ではない。バイオ老年学者は老化のバイオマーカーを見つけて検証する努力を続けてきたが、これまでのところ成功は限られている。

CD4およびCD8 メモリーT細胞とナイーブT細胞のレベルは、中年マウスの予想寿命を良好に予測するために使用されてきた。^[61]

エピジェネティック時計は人間の年齢を予測する能力があることから、老化のバイオマーカーとして関心が寄せられています。 ^[62]基礎的な血液生化学と細胞数も、年齢を正確に予測するために使用できます。^[63]トランスクリプトーム老化時計を使用して人間の年齢を予測することも可能です。^[64]

さまざまな組織やシステム、あるいは全体の生物学的年齢を測定するためのバイオマーカー、検出システム、ソフトウェアシステムの研究開発が進められています。たとえば、解剖学的磁気共鳴画像を使用したディープラーニング（DL）ソフトウェアは、アルツハイマー病の初期兆候や神経老化のさまざまな神経解剖学的パターンを検出するなど、比較的高い精度で脳年齢を推定しました。 ^[65]また、全身の加齢に伴う炎症のパターンに基づいて人の炎症年齢を計算するDLツールが報告されています。 ^[66]

老化時計は、併用療法を含む介入が人間に与える影響を評価するために使用されてきた。^{[67] [追加の引用が必要]}老化時計を使用して長寿介入を特定し評価することは、老化生物学研究の基本的な目標を表しています。しかし、この目標を達成するには、多くの課題を克服し、追加の検証手順を実施する必要があります。^{[68] [69]}

単純な出芽酵母 サッカロミセス・セレビシエから線虫（ Caenorhabditis elegans）やショウジョウバエ（Drosophila melanogaster ）などの線虫に至るまで、モデル生物を用いて老化の遺伝的要素が数多く特定されています。これらの生物の研究により、少なくとも 2 つの保存された老化経路が存在することが明らかになっています。

遺伝子発現は不完全に制御されており、酵母におけるそのような遺伝子の研究によって示唆されているように、多くの遺伝子の発現レベルのランダムな変動が老化プロセスに寄与している可能性がある。^[70]遺伝的に同一である個々の細胞は、外部刺激に対して実質的に異なる反応を示し、寿命が著しく異なることがある。これは、遺伝子発現と老化において、遺伝的要因だけでなくエピジェネティック要因も重要な役割を果たしていることを示す。老化のエピジェネティクスに関する研究がある。

DNA二重鎖切断を修復する能力はマウス^{[71]とヒト[72]}では加齢とともに低下する。

プロジェリアと呼ばれる一連のまれな遺伝性疾患は、以​​前から知られています。患者は、皮膚のしわなど、老化の加速に似た症状を示します。ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群の原因は、 2003年5月にネイチャー誌で報告されました。 ^[73] この報告では、酸化ストレスではなく、 DNA損傷がこの種の老化の加速の原因であると示唆されています。

ある研究では、加齢により遺伝子の活動が短くなったり、転写産物の長さが短くなったりする可能性があり、介入によってこれに対抗できることが示唆されている。^[74]

^{健康寿命は、一般的には、重大な病気[76]や能力（感覚、筋肉、持久力、}認知力など） の低下がないなど、健康な生涯の期間と定義されます。

生物学的老化、すなわちLHGは、医療費の潜在的な上昇（治療の種類と費用にも依存）を含め、社会に大きな負担を伴います。^{[75] [79]これは、世界的な}生活の質や幸福とともに、健康寿命を延ばすことの重要性を浮き彫りにしています。^[75]

寿命を延ばす可能性のある多くの対策は、同時に健康寿命も延ばす可能性があるが、必ずしもそうではないため、「寿命はもはや関連研究における唯一の関心のパラメータではない」ことを示している。^[80]近年の平均寿命の延長は「並行した」健康寿命の延長を伴ってはいないが、^[75]健康寿命の概念と問題に対する認識は2017年時点で遅れている。^{[76]科学者は、「}老化に伴う慢性疾患が増加しており、人間の生活の質に計り知れないコストを課している」と指摘している。 ^[79]