軽鎖沈着症

軽鎖沈着症（LCDD ）は、感染と戦う免疫グロブリンの断片である軽鎖（LC）が体内に沈着することを特徴とするまれな血液細胞疾患です。LCは通常、腎臓によって除去されますが、LCDDでは、これらの軽鎖沈着物が臓器を損傷し、疾患を引き起こします。腎臓はほぼ常に影響を受け、多くの場合、腎不全につながります。軽鎖沈着症患者の約半数は、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびこれら2つの疾患の前悪性段階である意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症を含む疾患群である形質細胞異常症も併発しています。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}軽鎖が特徴的なアミロイド沈着物に沈着するALアミロイドーシス とは異なり、LCDDでは軽鎖は非アミロイド顆粒に沈着します。^{[ 3 ]}

軽鎖沈着症はあらゆる臓器に影響を与える可能性があります。^{[ 3 ]}腎臓への影響は常に存在し、顕微鏡的血尿およびタンパク尿によって特定できます。血漿濾過からの軽鎖の漸進的な蓄積により、LCDD患者の大多数では、急性尿細管間質性腎炎または急速進行性糸球体腎炎のいずれかとして腎機能が急速に低下します。この状態には、ネフローゼ症候群、タンパク尿、および/または腎不全が含まれる可能性があります。^{[ 4 ]}軽鎖排泄の程度に関係なく、腎不全は同程度の頻度で発生します。さらに、LCDD患者の診断時に高血圧が存在する場合があります。 ^{[ 5 ]}沈着物は、皮膚、肺、消化管、甲状腺、膵臓、骨髄、脾臓、リンパ節、および副腎に形成される可能性があります。^{[ 3 ]}症状を伴う腎外沈着はまれである。局所性LCDDが実際の疾患なのか、それとも無症状の全身性LCDDの最初の兆候なのかは不明である。^{[ 6 ]}

LCDDでは肝臓が腎臓以外の部位で最も一般的な病変部位ですが、必ずしもこの臓器に限られるわけではありません。肝臓内の軽鎖沈着の程度と肝機能障害の重症度との間には関連性がないようです。^{[ 7 ]}門脈圧亢進症や肝不全に加えて、罹患患者は肝不全で死亡する可能性があります。^{[ 8 ]}

心臓への影響は、発作性心房細動^{[ 9 ]}、重度のうっ血性心不全、拘束型心筋症^{[ 10 ]}に関連している可能性がある。

軽鎖沈着症は肺実質を損傷することが多いが、肺が影響を受けることはまれである。^{[ 11 ]}気管支の関与は極めてまれであると思われる。^{[ 12 ]}しかし、最近の報告では、主要な気道が関与していることが示されている。結節性およびびまん性の肺間質性疾患の記述があるが、文献ではこれまでに肺結節型LCDDの発生は7例しか報告されていない。^{[ 13 ]}

全身性タンパク質沈着が神経に及ぼす影響は、臨床的には多発性神経障害を特徴とするアミロイドーシスの影響に匹敵する。^{[ 14 ]}沈着物は脈絡叢や神経線維に沿って形成される可能性がある。^{[ 15 ]}さらに、脳内の孤立性LCDDも報告されている。^{[ 16 ]}

LCDDは、異常な免疫グロブリンの過剰産生と沈着の結果として発症します。症例の約60%は、形質細胞腫、多発性骨髄腫、その他のリンパ増殖性疾患の状況下で発症します。しかし、多くの場合、根本的な原因は特定できません。^{[ 4 ]}

LCDD の主軽鎖構造は、おそらく体内でどのように病気が現れるかを決定づける。κI-IV は記述されているが、^{[ 17 ]} LCDD の配列決定されたカッパ軽鎖は、V 領域サブタイプに属する可能性が高く、その中で VκIV が過剰に存在するように見える。^{[ 18 ]}これらのタンパク質の病原性は、特定の構造パターンや残基とは関連付けられていないが、いくつかの繰り返し出現する特徴が特定されている。^{[ 19 ]}第一に、アミノ酸置換の原因は生殖細胞系列変異ではなく体細胞変異である。第二に、相補性を決定する領域で置換が最も頻繁に発生する。^{[ 17 ]}第三に、カッパ鎖と軽鎖の両方で報告されている変異によって疎水性残基が導入される可能性が高い。^{[ 20 ]}これにより、タンパク質間相互作用が阻害され、タンパク質が不安定化され、組織にタンパク質が沈着する可能性がある。^{[ 21 ]}凝集傾向は、 LCDDのマウスモデルで例示されており、VκIVサブタイプのLCDD患者由来のκ軽鎖配列を含むベクターを用いてトランスフェクトしたマウスの腎臓で軽鎖沈着が観察された。^{[ 22 ]}最後に、LCDD患者の中には、新たなN-グリコシル化部位を生成する変異を持つκ軽鎖の分離株を持つ人がいるため、翻訳後修飾が病的な軽鎖の生成と関連付けられる可能性がある。^{[ 23 ]}新たな疎水性残基とN-グリコシル化部位によって、軽鎖が罹患組織の基底膜に蓄積する可能性が高くなる可能性がある。^{[ 24 ]}メサンギウム細胞もLCDDの病因に関与していると考えられている。^{[ 25 ]}

LCDDの診断には、いくつかの臨床検査が必要です。血液と尿のサンプルを採取して、腎臓と肝臓の機能を評価し、単クローン性タンパク質の存在を確認します。心エコー検査や腹部超音波検査などの画像検査も実施されます。CTスキャン、磁気共鳴画像法（MRI）、または陽電子放出断層撮影法（PET）も適応となる場合があります。^{[ 26 ]}

LCDDが疑われる患者は、形質細胞増殖性疾患のスクリーニングパネルを使用して評価されるべきである。^{[ 27 ]}しかし、免疫グロブリン遊離軽鎖を検査するための定量血清アッセイの開発により、単クローン性ガンマグロブリン血症を検出するための検査戦略の感度が向上した。^{[ 28 ]}この診断感度の向上は、単クローン性軽鎖疾患で容易に確認できる。^{[ 29 ]}最新の診断スクリーニングガイドラインでは、遊離軽鎖疾患の感度が向上したため、 ALアミロイドーシスとLCDD以外の形質細胞増殖性疾患の適切なスクリーニングパネルとして、免疫グロブリン遊離軽鎖に加えて血清免疫固定法が推奨されている。ただし、LCDDとALアミロイドーシスのスクリーニングに加えて尿免疫固定法を使用することが推奨されている。^{[ 27 ]}

罹患臓器の組織の免疫組織学的検査（コンゴ好性を示さない）により、LCDDの診断が確定する。組織の軽鎖制限評価により、重鎖または軽鎖がモノクローナルであるかどうかが判定される。LCDDと診断された患者には、脾臓、肝臓、リンパ節を評価するために腹部超音波検査と心エコー検査を実施する必要がある。軽度アミロイドーシスおよび/または多発性骨髄腫を除外するためには、骨髄穿刺および生検が必要である。^{[ 5 ]}

心アミロイドと同様に、拡張機能障害や心筋コンプライアンスの低下は、心エコー検査やカテーテル検査によって発見されることがある。^{[ 30 ]}

糸球体における特定の軽鎖染色、コンゴーレッド染色陰性、尿細管基底膜、および電子顕微鏡での沈着物の点状無定形、挽いた胡椒のような外観を用いることで、LCDDは他の結節性硬化症およびメサンギウム拡張の原因と鑑別することができる。糖尿病性腎症では沈着物は見られない。線維性糸球体腎炎はコンゴーレッド陰性で、多クローン性免疫グロブリンGとともに増殖性の外観を示す。他の単クローン性免疫グロブリン沈着症では、軽鎖と重鎖の両方の染色、または重鎖のみの染色が見られる。膜性増殖性糸球体腎炎パターンの他の原因では、疾患に特異的な電子顕微鏡像および免疫蛍光像が見られる。 ^{[ 31 ]}

臓器障害を引き起こす軽鎖の産生を減少させることが治療目標である。選択肢には、ボルテゾミブを用いた化学療法、自家幹細胞移植、免疫調節薬、および腎臓移植がある。^{[ 32 ]} LCDD の標準治療はない。一部の患者では、自家幹細胞移植と併用した高用量メルファランが使用されている。ボルテゾミブとデキサメタゾンの併用療法も検討されている。^{[ 1 ]}

異なる軽鎖沈着は、LCDD患者の臨床経過に影響を与えないようです。臨床症状は、影響を受ける臓器の量と種類によって決まることが知られています。^{[ 33 ]}生存期間の中央値は約4年です。現在までに最も包括的なシリーズでは、追跡期間の中央値27か月で、症例の59%が死亡し、57%が尿毒症に達したことがわかりました。^{[ 4 ]} LCDDの予後因子には、年齢、腎臓以外の軽鎖沈着、形質細胞骨髄腫が含まれます。^{[ 34 ]}

LCDDは比較的まれな疾患であるため、タンパク質疾患と誤診されることが多い。最大50%の患者が、多発性骨髄腫などのリンパ増殖性疾患の結果としてLCDDと診断される。^{[ 35 ]} LCDDは、中央値58歳で診断される。^{[ 4 ]} LCDDは、女性よりも男性に2.5倍多く発症し^{[ 8 ]} 、患者の17%で意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症と頻繁に関連している。^{[ 5 ]}

• 単クローン性免疫グロブリン沈着症
• 多発性骨髄腫

• Masood, Adeel; Ehsan, Hamid; Iqbal, Qamar; Salman, Ahmed; Hashmi, Hamza (2022). "軽鎖沈着症の治療：系統的レビュー" . Journal of Hematology . 11 (4). Elmer Press, Inc.: 123– 130. doi : 10.14740/jh1038 . ISSN 1927-1212 . PMC 9451548 . PMID 36118549 .   

• 国立衛生研究所遺伝性疾患・希少疾患情報センター
• 電子医療