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形質細胞白血病（PCL）は形質細胞異常症、すなわち形質細胞と呼ばれる白血球の亜型の悪性変性を伴う疾患です。これはこれらの異常症の末期段階であり、最も攻撃的な形態であり、形質細胞悪性腫瘍の全症例の2～4%を占めます。PCLは、原発性形質細胞白血病、すなわち形質細胞異常症の既往歴のない患者に発症する場合と、二次性形質細胞異常症、すなわち前駆疾患である多発性骨髄腫の既往歴のある患者に発症する場合があります。PCLの2つの形態は、少なくとも部分的には互いに異なっているようです。しかし、いずれの場合も、PCLは極めて重篤で生命を脅かす、治療が困難な疾患です。[ 1 ] [ 2 ]
原発性形質細胞白血病（pPCL）の臨床像は、典型的な多発性骨髄腫よりもはるかに進行が速い疾患であり、その臨床的特徴は多発性骨髄腫と急性白血病の特徴を併せ持っている。多発性骨髄腫患者と同様に、pPCL患者は骨髄中に病理学的に高レベルの単クローン性形質細胞を有し、さらに悪性形質細胞から分泌される循環単クローン性骨髄腫タンパク質（IgG、IgA、軽鎖、またはなし）が、それぞれ28～56％、4～7％、23～44％、または0～12％の症例で認められる。[ 1 ] [ 3 ] B細胞白血病に似ているが、多発性骨髄腫とは異なり、pPCL患者は、形質細胞によるこれらの組織への浸潤および/または循環するモノクローナル免疫グロブリンの沈着により、脾腫、リンパ節腫脹、肝腫大、腎不全、骨髄不全（すなわち、血小板減少症、貧血、および/またはまれに白血球減少症）、中枢神経系障害、末梢神経障害を比較的高い頻度で示します。多発性骨髄腫患者と比較して、pPCL患者はさらに、1)骨吸収過剰および/または腎不全による血中イオンカルシウム（Ca 2+ ）濃度の上昇による生命を脅かす可能性のあるエピソードである高カルシウム血症危機を発症する割合が高いこと、b)血清乳酸脱水素酵素およびβ-2ミクログロブリン のレベルが高いことを示します。 c )骨の腫瘍の発生率は低いが、軟部組織の形質細胞腫瘍（形質細胞腫と呼ばれる）の発生率は高い。[ 1 ] [ 4 ]
二次性形質細胞白血病（sPCL）は、多発性骨髄腫と診断された患者の1～4%に診断され、その中央値は約21か月です。これは、これらの患者の骨髄腫疾患の末期段階です。sPCL患者は、骨髄だけでなく他の臓器にも悪性形質細胞の浸潤と機能不全を伴う広範な疾患のため、通常、非常に強い症状を示します。彼らは1つ以上の治療レジメンに失敗したか、または治療を中断したため、これらの治療の毒性作用の一部も示す可能性があります。[ 1 ] [ 5 ]
PCLは、形質細胞、より具体的にはその前駆細胞であるB細胞および形質芽細胞（形質細胞を参照）において、遺伝子異常が過剰に発生することによって引き起こされます。この遺伝的不安定性は、遺伝子変異、一塩基多型、遺伝子の一部、染色体の大部分、あるいは染色体腕全体の欠失および重複、染色体全体の転座、欠失、重複、そして遺伝子プロモーターのメチル化などによる無傷遺伝子の発現の増減、その他様々な間接的な影響など、後天的に生じる無数の異常に起因します。これらの遺伝子異常は、 Wntシグナル伝達経路、細胞周期の調節、RNA代謝、タンパク質フォールディング、およびカドヘリン関連細胞外マトリックスへの接着に影響を与えます。これらの影響は、形質細胞の増殖、生存、アポトーシス、骨髄への接着、ゲノム安定性、およびモノクローナル免疫グロブリンの分泌を制御します。 [ 6 ]
二次性形質細胞白血病（sPCL）は、形質細胞/形質細胞前駆細胞の遺伝子異常が比較的ゆっくりと進行し、最初に単クローン性ガンマグロブリン血症という前悪性状態を引き起こす細胞クローンが作られることから生じる。これらの症例のごく一部では、さらなる遺伝子異常が進行し、より重篤ではあるが依然として前悪性状態であるくすぶり型多発性骨髄腫、顕性骨髄腫、そして最終的にはsPCLを引き起こす形質細胞のクローンが連続的に作られる。 [ 7 ] [ 6 ] sPCLとは対照的に、pPCLは広範囲の遺伝子異常をde novoで示す。例えば、ゲノムを調べるための高度な方法、すなわち全エクソームシーケンスと遺伝子発現プロファイリングにより、診断時にpPCL患者サンプル1つあたり166個の非同義遺伝子変異が特定されている。これらの異常はsPCLで検出された異常と類似しているが同一ではなく、sPCLで検出された異常はpPCLの異常よりも多発性骨髄腫で検出された異常によく似ている。遺伝子データは、sPCLとpPCLは異なる疾患であり、2つのPCLのうちsPCLが多発性骨髄腫により密接に関連していることを示唆する臨床データを裏付けている。[ 6 ] [ 8 ]細胞表面抗原、特に分化クラスターを測定することによって形質細胞の免疫表現型を検査する。pPCL患者の形質細胞のCDマーカーは、多発性骨髄腫またはsPCL患者の形質細胞とは異なる。例えば、pPCL形質細胞は、骨髄間質への形質細胞の固定に重要と考えられているCD20抗原を、骨髄腫患者の形質細胞よりも頻繁に発現している（50%対17%）。pPCL形質細胞は、多発性骨髄腫患者の形質細胞の大部分に存在するCD56抗原を欠いていることが多い。また、pPCL形質細胞はsPCL形質細胞よりもCD28を発現する頻度が高い。したがって、免疫表現型解析は、多発性骨髄腫、sPCL、およびpPCLが、臨床症状、経過、治療への反応、および予後の違いを説明できる重要な根本的な違いを示すという考えを裏付けている。[ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
国際骨髄腫ワーキンググループは、形質細胞白血病の診断基準を、血液1リットルあたり20億個を超える形質細胞の存在、または有核血球の20%以上が形質細胞であることと定義しました。最近、同グループは、治療の観点からはそれぞれ5億個または5%の値の方が適切である可能性があり、したがって、この疾患の確定的な基準として研究されるべきであると示唆しました。[ 1 ]最近の研究では、循環形質細胞が5%を超える多発性骨髄腫患者の予後は、多発性骨髄腫の予後よりもはるかに悪く、形質細胞白血病の予後と同程度であることが判明し、この示唆を支持しました。[ 2 ]多発性骨髄腫に見られる形質細胞のクローン表現型（例えば、 CD138 +、CD38 +、CD19 −、CD45 +/-表現型）を検出するための血液細胞のフローサイトメトリー免疫表現型解析は、循環クローン形質細胞を定量し、形質細胞白血病を診断するためのより感度の高い方法である可能性がある。[ 3 ]
新たに開発された薬剤や治療レジメンが使用される以前は、pPCLとsPCLの診断時からの生存期間中央値は、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾンのVADレジメン、またはビンクリスチン、カルムスチン、メルファラン、プレドニゾンとビンクリスチン、カルムスチン、ドキソルビシン、プレドニゾンを交互に投与するVCMPレジメンで非常に積極的に治療した場合でも、それぞれ8～11か月と2～8か月でした。 [ 1 ] [ 5 ] PCL患者、特にpPCL患者の新しい治療法による治療は、生存率をわずかに改善したようです。しかし、これら2つの白血病はまれであるため、個々の研究は少数の患者の症例報告または患者記録の遡及的分析に限られています。これらの患者に対するランダム化比較試験は報告されていません。これらの方法の欠点の1つは、患者選択バイアスです。つまり、新しい治療法で治療される患者は、平均的な患者よりも病状が軽く、したがって本質的に攻撃性の低い（つまり、全生存期間が長い）疾患である可能性があります。[ 4 ]
最近の症例報告研究では、プロテアソーム阻害剤、特にボルテゾミブ、および/または自家幹細胞移植を含む治療レジメンがpPCLの生存率を改善していることが示唆されています。例えば、ボルテゾミブをベースとした導入療法に続いて自家幹細胞移植を行い、その後レナルドミド（サリドマイドに関連する免疫抑制剤）、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾン（コルチコステロイド）による維持療法を受けた28人の患者では、3年後の無増悪生存率が66%、4年後の全生存率が73%でした。ある研究では、強力な化学療法と自家幹細胞移植を受けた患者の生存期間中央値は34か月でしたが、化学療法のみを受けた患者の生存期間中央値は11か月でした。ボルテゾミブを化学療法レジメンに含めた他の2つの研究でも同様に、自家幹細胞移植の追加により結果が改善されたことがわかりました。 pPCLの治療に関する現在の推奨事項には、ボレゾミブ-レナリドミド-デキサメタゾンなどの3剤併用療法による導入療法、それに続く自家幹細胞移植、免疫調節剤（例：サリドマイド、レナリドミド、またはポマリドミド）とプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、イキサゾミブ、またはカルフィルゾミブ）の併用による強化/維持療法が含まれることが多い。[ 4 ] [ 10 ] [ 11 ]
1つ以上の治療法が失敗または突破した多発性骨髄腫の末期段階であるsPCLは、さまざまな治療法に対して依然として非常に抵抗性があり（50%未満）、これらの治療法の反応時間は非常に短く、全生存率も低い（中央生存期間は2～8ヶ月）です。[ 1 ] [ 5 ] [ 12 ] sPCL患者は、ボルテゾミドを含む治療法に対して短期間の反応を示すことがありますが（症例報告で伝えられているように）、全生存期間または中央生存期間を改善することが明確に示されている確立された治療法はありません。[ 4 ] [ 10 ]