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| 臨床データ | |
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| 商号 | ルミナル、セザビー、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682007 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| 扶養 義務 | 高い[1] |
投与経路 | 経口、直腸、非経口[2] [3] |
| 薬物クラス | バルビツール酸 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | >95% |
| タンパク質結合 | 20～45% |
| 代謝 | 肝臓（主にCYP2C19） |
| 作用発現 | 5分以内（静脈内）；30分以内（経口）[6] |
| 消失半減期 | 53～118時間 |
| 作用持続時間 | 4時間～2日[6] [7] |
| 排泄 | 腎臓と糞便 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.007 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３ |
| モル質量 | 232.239 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
フェノバルビタールはフェノバルビトンまたはフェノバルブとも呼ばれ、ルミナルなどのブランド名で販売されており、バルビツール酸系の薬剤です。[6]世界保健機関（WHO）は、発展途上国における特定のタイプのてんかんの治療薬として推奨しています。[8]先進国では、幼児の発作の治療によく使用されますが、[9]年長児や成人には他の薬剤が一般的に使用されています。[10]獣医目的にも使用されます。[11]
ゆっくりとした静脈内注入（IV注入）、筋肉内（IM）、または経口（口から飲み込む）で投与できます。皮下投与は推奨されません。[6] IVまたはIM（注射剤）は、他の薬剤で満足のいく結果が得られなかった場合に、てんかん重積状態の治療に使用できます。 [6]フェノバルビタールは、不眠症、不安、ベンゾジアゼピン離脱（特定の状況下での他の特定の薬剤の離脱も含む）の治療に、また手術前に抗不安薬として、また鎮静剤として使用されることがあります。[6]通常、静脈内投与した場合は5分以内に、経口投与した場合は30分以内に効果が現れます。[6]効果は4時間から2日間持続します。[6] [7]
潜在的に深刻な副作用としては、意識レベルの低下や呼吸抑制などがある。[6]長期使用による乱用や離脱症状の可能性がある。 [6]自殺のリスクも高まる可能性がある。[6]
オーストラリアでは妊娠カテゴリーDに分類されており、妊娠中に服用すると害を及ぼす可能性がある。[6] [12]授乳中に使用すると、赤ちゃんに眠気を引き起こす可能性がある。[13]フェノバルビタールは、抑制性神経伝達物質 GABAの活性を高めることによって作用する。[6]
フェノバルビタールは1912年に発見され、現在でも一般的に使用されている最も古い抗てんかん薬です。[14] [15]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[16]
医療用途
フェノバルビタールは欠神発作を除くすべてのタイプの発作の治療に使用されます。[17] [18]フェニトインと同等の発作抑制効果がありますが、フェノバルビタールはフェニトインほど忍容性が高くありません。[19]フェノバルビタールは部分発作の治療においてカルバマゼピンよりも臨床的に優れている可能性があります。カルバマゼピンは全般性強直間代発作の治療においてフェノバルビタールよりも臨床的に優れている可能性があります。[20]
てんかん重積状態の治療における第一選択薬は、ロラゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤である。これらが効かない場合は、フェニトインが使用されることがあり、米国ではフェノバルビタールが代替薬（乳児に好まれる）であるが、英国では第三選択薬としてのみ使用されている。[21]それが効かない場合は、集中治療室での麻酔が唯一の治療法である。[18] [22]世界保健機関（WHO）は、発展途上国においてフェノバルビタールを第一選択薬として推奨しており、そこでは広く使用されている。[8] [23]
フェノバルビタールは新生児発作の治療における第一選択薬である。[24] [25] [26] [27]新生児発作自体が有害である可能性があるという懸念から、ほとんどの医師は積極的に治療を行っている。しかし、このアプローチを支持する信頼できる証拠はない。[28]
フェノバルビタールは鎮静作用と抗けいれん作用があるため、アルコール解毒やベンゾジアゼピン解毒に使用されることがあります。ベンゾジアゼピンのクロルジアゼポキシド（リブリウム）とオキサゼパム（セラックス）は、解毒剤としてフェノバルビタールに代わる薬剤として広く使用されています。[29]
フェノバルビタールは不眠症や不安症に有効である。[30]
その他の用途
フェノバルビタールの特性により、ベンゾジアゼピンの急激な離脱に伴う震えや発作を効果的に軽減することができます。
フェノバルビタールは、クリグラー・ナジャー症候群II型の患者やギルバート症候群の患者において、ビリルビン抱合を助けるために低用量で処方されることがある。[31]新生児胆道閉鎖症が疑われる乳児では、フェノバルビタールは、閉鎖症と肝炎または胆汁うっ滞を鑑別する99m Tc-IDA肝胆道（HIDA；肝胆道99m Tc-イミノジアセチカ酸）検査の準備に使用される。
フェノバルビタールは末期患者に大量に処方され、医師の援助による自殺によって自らの命を絶つことを可能にする。[33]
他のバルビツール酸系薬物と同様に、フェノバルビタールは娯楽目的で使用されることもあるが[34]、その使用頻度は比較的低いと報告されている[35] 。
光スイッチ可能な類似体（DASA-バルビタール）とフェノバルビタールの合成は、光薬理学の研究化合物としての使用について記載されている。[36]
副作用
鎮静と催眠はフェノバルビタールの主な副作用（時には意図された効果でもある）である。めまい、眼振、運動失調などの中枢神経系への影響もよく見られる。高齢患者では興奮や混乱を引き起こす可能性があり、小児では逆説的な多動を引き起こす可能性がある。[37]
フェノバルビタールはシトクロムP450肝酵素誘導剤である。シトクロムP450転写を活性化する転写因子受容体に結合し、その量と活性を増加させる。[38]小児には注意が必要である。抗けいれん薬の中で、行動障害はクロナゼパムとフェノバルビタールで最も頻繁に発生する。[39]
禁忌
急性間欠性ポルフィリン症、バルビツール酸系薬剤に対する過敏症、バルビツール酸系薬剤への依存歴、重度の呼吸不全（慢性閉塞性肺疾患など）、重度の肝不全、妊娠、授乳はフェノバルビタールの禁忌である。[37]
過剰摂取
フェノバルビタールは、主に中枢神経系と末梢神経系の抑制を引き起こします。したがって、フェノバルビタールの過剰摂取の主な特徴は、意識低下（昏睡）、徐脈、徐呼吸、低体温、低血圧（大量過剰摂取の場合）を含む身体機能の「低下」です。過剰摂取は、ショックの結果として肺水腫や急性腎不全を引き起こす可能性があり、死に至ることもあります。
フェノバルビタールを過剰摂取した人の脳波（ EEG）では、脳死とほぼ同じくらい電気活動が著しく低下することがあります。これは中枢神経系の重度の抑制によるもので、通常は可逆的です。[40]
フェノバルビタールの過剰摂取の治療は支持療法であり、主に気道開存性の維持（気管内挿管および機械的人工呼吸器による）、徐脈および低血圧の是正（必要に応じて静脈内輸液および昇圧剤による）、および体内から可能な限りの薬物の除去で構成される。非常に大量の過剰摂取の場合、薬物が腸肝再循環を受けるため、活性炭の多回投与が治療の中心となる。尿のアルカリ化（重炭酸ナトリウムで達成）は腎排泄を促進する。血液透析はフェノバルビタールを体内から除去するのに効果的であり、半減期を最大90％短縮することができる。[40]バルビツール酸中毒に対する特定の解毒剤は存在しない。[41]
作用機序
フェノバルビタールは、 GABA A受容体サブユニットと相互作用して塩化物イオンチャネルが開いている時間を延長するアロステリックモジュレーターとして作用する。この作用により、フェノバルビタールはニューロンへの塩化物イオンの流入を増加させ、シナプス後ニューロンの興奮性を低下させる。このシナプス後膜を過分極すると、シナプス後ニューロンの全般的な興奮性が低下する。ニューロンの脱分極を困難にすることで、シナプス後ニューロンの活動電位の閾値が上昇する。[42]
グルタミン酸AMPA受容体とカイニン酸受容体の直接遮断も、フェノバルビタールで観察される催眠/抗けいれん効果に寄与すると考えられている。[43] [44]
薬物動態
フェノバルビタールの経口バイオアベイラビリティは約 90% です。経口投与後 8 ～ 12 時間で最高血漿濃度(C max ) に達します。フェノバルビタールは、市販されているバルビツール酸系薬の中で最も長時間作用する薬の 1 つで、体内に非常に長時間留まり (半減期は 2 ～ 7 日)、タンパク質結合性は非常に低い(20 ～ 45%) です。フェノバルビタールは、主に水酸化とグルクロン酸抱合によって肝臓で代謝され、シトクロム P450 システムの多くのアイソザイムを誘導します。シトクロム P450 2B6 ( CYP2B6 ) は、 CAR / RXR核受容体ヘテロダイマーを介してフェノバルビタールによって特異的に誘導されます。主に腎臓から排泄されます。[45]
歴史
最初のバルビツール酸系薬物であるバルビタールは、1902年にドイツの化学者エミール・フィッシャーとヨーゼフ・フォン・メーリングによって合成され、フリードリヒ・バイエルらによってベロナールとして初めて販売されました。1904年までに、フェノバルビタールを含むいくつかの関連薬物がフィッシャーによって合成されました。フェノバルビタールは、1912年に製薬会社バイエルによってルミナールというブランド名で市場に投入されました。1960年代にベンゾジアゼピンが導入されるまで、フェノバルビタールは一般的に処方される鎮静剤および睡眠薬でした。[46]
フェノバルビタールの睡眠作用、鎮静作用、催眠作用は1912年にはよく知られていたが、抗けいれん剤として有効であることはまだ知られていなかった。若い医師アルフレッド・ハウプトマン[47]は、てんかん患者に精神安定剤としてフェノバルビタールを与え、患者の発作がこの薬に反応することを発見した。ハウプトマンは長期間にわたって患者を注意深く研究した。これらの患者のほとんどは、当時利用できる唯一の有効な薬である臭化物を使用していたが、これはひどい副作用があり、有効性は限られていた。フェノバルビタールを服用すると、患者のてんかん症状は大幅に改善した。最も症状がひどかった[説明が必要]患者では発作の回数が減り、症状も軽くなり、発作が起こらなくなった患者もいた。さらに、臭化物が処方から除去されたため、患者の身体的、精神的状態も改善した。てんかんの重症度のために施設に収容されていた患者は退院でき、場合によっては仕事に復帰できた。ハウプトマンは、発作を遅らせる効果により、患者に蓄積した薬物を「排出」しなければならないという懸念を否定した。予想通り、この薬の中止は発作の頻度の増加を招いたが、治療にはならなかった。この薬は、米国での第一次世界大戦により導入が遅れたものの、広く効果を発揮する最初の抗けいれん薬としてすぐに採用された[48]。
1939年、あるドイツ人家族がアドルフ・ヒトラーに障害を持つ息子の殺害を依頼した。ヒトラーは医師を派遣して息子の診察を行った後、生後5か月の息子に致死量のルミナルを投与した。数日後、15人の精神科医がヒトラーの首相官邸に召喚され、非自発的安楽死の秘密プログラムを開始するよう指示された。[49] [50]
1940年、ドイツのアンスバッハにある診療所で、知的障害を持つ約50人の子供がルミナルを注射され、殺害された。1988年にフォイヒトヴァンガー通り38番地にある地元の病院に彼らを記念する記念碑が建てられたが、新しい記念碑には現場でバルビツール酸系薬物を使用して患者が殺害されたことは記載されていない。[51] [52]ルミナルは少なくとも1943年までナチスの子供安楽死プログラムで使用されていた。[53] [54]
フェノバルビタールは肝臓の代謝を高めてビリルビン値を下げることで新生児黄疸の治療に使用されました。1950年代に光線療法が発見され、標準的な治療法となりました。[55]
フェノバルビタールは熱性けいれんの予防薬として25年以上使用されてきた。[56]熱性けいれんの再発を予防する効果的な治療法ではあるが、患者の転帰やてんかん発症リスクに良い影響はなかった。単純性熱性けいれんに対する抗けいれん薬による予防はもはや推奨されていない。[57] [58]
社会と文化
名前
フェノバルビタールはINNであり、フェノバルビトンはBANです。
合成
バルビツール酸系薬物は、強塩基の存在下でマロン酸ジエチル誘導体と尿素との縮合反応によって得られる。[59]フェノバルビタールの合成でもこの一般的な手法が用いられるが、このマロン酸誘導体を得る方法が異なっている。この違いの理由は、アリールハライドは、通常、脂肪族有機硫酸塩やハロカーボンと同じようにマロン酸エステル合成において求核置換反応を起こさないためである。[60]この化学反応性の欠如を克服するために、出発物質としてベンジルシアニドを使用する2つの主要な合成方法が開発されている。
最初の方法は、ベンジルシアニドのピナー反応でフェニル酢酸エチルエステルを得るものである。[61]続いて、このエステルはシュウ酸ジエチルを用いてクロスクライゼン縮合し、フェニルオキソブタン二酸ジエチルエステルを得る。この中間体は加熱すると一酸化炭素が容易に失われ、フェニルマロン酸ジエチルが得られる。[62]臭化エチルを用いたマロン酸エステル合成により、α-フェニル-α-エチルマロン酸エステルが形成される。最後に、尿素との縮合反応でフェノバルビタールを得る。[59]
2番目のアプローチは、強塩基の存在下でジエチルカーボネートを利用してα-フェニルシアノ酢酸エステルを得る。 [63] [64]このエステルをエチルブロミドを用いてアルキル化すると、ニトリルアニオン中間体を経てα-フェニル-α-エチルシアノ酢酸エステルが得られる。[65]この生成物は、その後、尿素との縮合により4-イミノ誘導体に変換される。最後に、得られた生成物を酸性加水分解するとフェノバルビタールが得られる。[66]
ジエチル2-エチル-2-フェニルマロネートおよび尿素に基づく新しい合成経路が記載されている。[36]
規制
規制のレベルには、1970 年の規制物質法に基づく米国のスケジュール IV非麻薬性鎮静剤 ( ACSCN 2285) が含まれますが、他のいくつかのバルビツール酸系薬剤、少なくとも 1 つのベンゾジアゼピン系薬剤、および低濃度のコデイン、ジオニン、またはジヒドロコデインとともに、処方箋が免除されており、エフェドリン含有量に関して現在より厳しく規制されている少なくとも 1 つの免除された OTC 配合薬もありました。[67]フェノバルビタール/フェノバルビタールは、喘息治療用のエフェドリン錠の過剰摂取による過剰刺激や発作を抑える有効量となる治療量未満で存在し、現在、連邦および州レベルで、規制対象のOTC医薬品および/または監視対象前駆薬、規制対象外だが監視/制限対象の処方薬および監視対象前駆薬、スケジュールII、III、IV、またはVの処方箋が必要な規制物質および監視対象前駆薬、またはスケジュールV（郡/教区、町、市、地区でも規制される可能性があり、薬剤師が販売しないことも選択でき、写真付き身分証明書と登録簿への署名が必要であることに加えて）免除対象の非麻薬性の制限/監視対象のOTC医薬品として規制されています。[68]
選択された過剰摂取
1970年11月29日、ノルウェーのベルゲンでイスダル・ウーマンとして知られる謎の女性が死体で発見された。彼女の死因は火傷、フェノバルビタール、一酸化炭素中毒の組み合わせによるもので、彼女の死については多くの説が唱えられており、スパイだったのではないかとも考えられている。[69]
イギリスの獣医ドナルド・シンクレアは、ジェイムズ・ヘリオットの「All Creatures Great and Small」シリーズの登場人物ジークフリード・ファーノンとしてよく知られているが、84歳でフェノバルビタールを過剰摂取して自殺した。活動家のアビー・ホフマンも1989年4月12日にフェノバルビタールとアルコールを併用して自殺した。検死の際、彼の体内から約150錠の残留物が発見された。[70]
1997年3月、ヘブンズゲートUFOカルトの39名のメンバーが、エイリアンの宇宙船に乗り込むことを望み、致死量のフェノバルビタールとウォッカを飲んで「死ぬために横たわった」集団自殺を遂げた。[71]
獣医用途
フェノバルビタールは、犬や猫のてんかん治療に第一選択薬の一つである。[11]
また、抗強迫療法が効果がないことが判明した猫の猫知覚過敏症候群の治療にも使用されます。 [72]
また、ベンゾジアゼピン治療が失敗した場合や禁忌の場合に馬の発作を治療するためにも使用されることがある。[73]
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この事件は、約30万人の精神障害者および身体障害者の「安楽死」をもたらしたナチスの秘密布告の根拠を示すものであった。クレッチマー夫妻は息子の死を望んでいたが、他の子供たちのほとんどは殺されるために両親から強制的に引き離された。
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年代後半、この施設で重要な進展があり、この件に関する最初の出版物と 2 つの銘板の設置につながった。ライナー・ヴァイゼンシール博士は、当時アンスバッハ児童安楽死施設の所長であったアテン博士の指導の下、児童安楽死施設の運営を含む、安楽死犯罪への施設の関与について論文を執筆した。 1988年、緑の党の2人の議員と地方議会（Bezirkstag）は、行政ビルの医療関係者の名誉展示の中にナチスの安楽死犯罪に関わった医師の肖像画を見つけて恐怖し、これらの肖像画を撤去するよう請願して成功した。1992年以来、行政ビルの玄関ホールには銘板が掲げられている。そこにはこう書かれている。「第三帝国では、アンスバッハの施設は、生きるに値しない命として託された2000人以上の患者を死に至らしめた。彼らは殺害施設に移送されるか、餓死させられた。それぞれの方法で、多くの人が責任を負った。」そしてこう続く。「半世紀が経ち、恥辱に満ちた私たちは犠牲者を追悼し、第五戒を思い出すよう呼びかけます。」
殺害されるために特別に診療所に移送された
子供たちの殺害については触れられていない。この銘板には、安楽死の犠牲者たちが飢えさせられたり、ガス施設に移送されたりしただけでなく、現場でバルビツール酸塩を使って殺されたということについては触れられていない。
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当時、2人のポーランド人医師は、この小冊子には14歳までの子供235人がリストされており、そのうち221人が死亡したと報告した。調査の結果、子供たちの医療記録が改ざんされていたことが判明した。医療記録には、ルミナルの小冊子に記載されている量よりもはるかに少ない量のルミナルが投与されていた。たとえば、マリアンナ N. の医療記録には、1943 年 1 月 16 日 (彼女はその日に死亡) のルミナルの投与量が 0.1 g と記載されていましたが、ルミナルの小冊子には実際の投与量が 0.4 g と記載されており、これは彼女の体重に対して推奨される投与量の 4 倍でした。
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