新生児発作

新生児発作は、生後4週未満の乳児に起こる、脳の電気的記録によって特定できる発作である。^{[1]これは、}脳波で振幅2マイクロボルトの異常で発作性の持続的な発作リズムの発生である。^{[2]これらは、手足や体幹の}硬直またはけいれんの形で現れることがある。ランダムな眼球運動、脚の循環運動、強直性眼球運動、唇を鳴らす運動が観察されることもある。これらの発作により、乳児の心拍数、血圧、呼吸、流涎、瞳孔散大、その他の関連する自律神経系の発作性変化が変化することがある。多くの場合、これらの変化は他の臨床症状の観察とともに観察される。^[3]新生児発作は、てんかん性の場合とそうでない場合がある（一次性発作性疾患による）。それらのいくつかは誘発される可能性があります（つまり、二次的な原因によるものです）。新生児発作のほとんどは二次的な原因によるものです。^{[4]満期児では}低酸素性虚血性脳症が最も一般的な原因であり、早産児では脳室内出血が最も一般的な原因です。^[4]

国際てんかん連盟（ILAE）によると、発作は脳内の過剰または同期したニューロン活動であり、兆候や症状として現れると定義されています。米国臨床神経生理学会の分類システムによると、発作は電気臨床発作（発作の臨床兆候と脳の電気的モニタリングによる発作の兆候）、臨床のみ、および電気記録のみの発作（臨床的視覚的発作兆候がなく、脳の電気的モニタリングで発作の兆候がある）に分類できます。一部の乳児、特に重篤な乳児は、電気記録のみの発作を経験する場合があります。^{[5] [6]}

新生児発作は様々なタイプに分類されている。新生児は強直発作または間代発作を経験することがわかっている。発作が焦点性であることが判明した場合、それらはさらに単焦点性または多焦点性に分類される。^[7]新生児集団の発作は、主に急性症候性発作と、遺伝的または構造的要因に関連する新生児てんかんに分類できる。 ^[8]低虚血性脳症、虚血性脳卒中、頭蓋内出血または感染、先天性代謝異常、一過性代謝および脳奇形による脳損傷は、急性症候性発作を引き起こす。 ^{[9]新生児てんかんは、}遺伝性症候群、発達中の脳構造異常、または代謝性疾患に起因する可能性がある。^[10]

新生児期のてんかん発作の発生率は、他の時期よりも高い。 ^[11]新生児発作は比較的まれで、出生児1000人中1人または3.5人に影響する。 ^{[12]新生児期のてんかん発作は、}罹患率と死亡率のより高いリスクを伴う、新生児室で最も頻繁に起こる神経学的問題であり、 ^{[13] [14]}新生児集中治療室での評価と治療が必要になることが多い。新生児ケアユニットで提供されるケアが向上し、医療設備が改善されたため、これらのてんかん発作に関連する死亡率は低下した。しかし、長期的な罹患率はほぼ同じままである。^[15]

新生児の発作は一般に無症状であり、臨床観察に基づく診断は一般に困難です。^{[16] [17]}診断は、発作の原因を特定し、脳波（EEG）で電気的活動を測定して実際の発作活動を確認することに依存します。米国臨床神経生理学会によって開発された一連のガイドラインは、医療従事者がEEGが適切で発作に対応するタイミングを知るのに役立ちます。^[18]治療は、発作が誘発された場合、一般に発作の根本的な原因によって異なります。抗てんかん薬も投与されます。

新生児の発作は、二次的原因によって誘発され、二次的原因が治療されると新生児期に治まることが多い。てんかん症候群の新生児は、後年になって発作を起こすことが多い。^{[4]新生児発作の約}15％がてんかん症候群によるものと推定されている。 ^[19]新生児期の発作の発生率は他のどの時期よりも高く、^[20]生後1週間に最も多く発生する。^[21]

新生児の発作は、脳の未熟さのために、他の年齢層とは異なる症状を呈することが多い。^[22] 電気臨床発作は、脳波上の発作活動の証拠と臨床徴候または症状によって定義される。^[23]

新生児てんかんの運動症状に基​​づいて分類システムが開発されており、以下に要約されている。^[24]

• 局所性または多巣性間代性

間代発作は、典型的には手足、顔面、または体幹の筋肉群の反復性収縮によって定義される。^[25]これらは、1つの筋肉群（焦点性）または複数の筋肉群（多焦点性）を伴うことがある。孤立した焦点発作は、移動したり広がったりすることがあり、体の片側から反対側に交互に起こることさえある。それらが体の両側で起こる場合、非同期的に同時に起こることがある。^[26]多焦点発作が体の片側の筋肉に限定されている場合、同期または非同期的に起こる可能性がある。 ^[26]焦点間代発作は、手足の位置を変えたり物理的に抑制したりしても抑制できない。^[27]新生児の脳は未熟なため、典型的なジャクソン行進が起こらないことがある。焦点発作は通常、脳波上で非常に密接な相関関係があり、発作の動きごとに測定可能な脳波異常がみられる。間代運動と脳波異常のリズムは通常、1 秒あたり 1 ～ 3 回とゆっくりです。

• フォーカルトニック

局所性強直発作は、顔面、四肢、体幹、その他の筋肉群の持続的な筋収縮を特徴とする。首と体幹の非対称な位置が伴うことが多く、片方の四肢の異常な姿勢として現れる。眼球の水平偏向が伴うことも伴わないこともある。^[27]発作は対称性、非対称性、局所性、多局所性のいずれかである。このような発作は刺激によって誘発されることはなく、拘束によって抑制されることもない。

• 全身強壮剤

局所強直発作は全般化する場合もあれば、最初の発作が全般発作として起こる場合や新生児の意識レベルを損なう発作として起こる場合もあります。全般強直発作は、通常、伸筋または屈筋に分布する四肢の対称的で持続的な姿勢として現れます。全般強直発作は、上肢と下肢の強直伸展として現れることが多く、また、後強直様式で体幹筋が関与する場合もあります。全般強直発作は、除皮質姿勢に似ていますが、そのほとんどは電気生理学的発作を伴いません。このような発作は刺激によって誘発され、拘束によって抑制されます。

• ミオクローヌス

ミオクロニー運動は、てんかん発作によって引き起こされる場合と、新生児のてんかん発作によく似た良性の新生児睡眠ミオクローヌスである場合があります。ミオクロニー発作は、反復しない筋群の単独かつ急速な収縮が特徴です。通常、上肢の屈筋群（体幹、横隔膜、顔面）が関与します。^[28]これらの動きは、通常、手足または顔面で発生します。刺激によりミオクロニー発作が誘発されることがあります。

• けいれん

痙攣には屈筋または伸筋、あるいは屈筋と伸筋の両方の痙攣が含まれます。これらは群発的に発生し、刺激によって誘発したり拘束によって抑制したりすることはできません。^[3]

一部の臨床医は、より正常に見え、明確な強直運動や間代運動はないが、異常な眼球運動、定型的な唇鳴らし、または無呼吸発作が存在する発作を「微妙な発作」と呼んでいます。^[29]症状が微妙なため、臨床的に診断するのが難しい場合があります。^[29]微妙な発作では、時には無目的な複雑性大脳辺縁系の活動亢進と泣き声が観察されることがあります。^[29]

良性新生児発作はてんかんに分類されず、通常1～4か月で治まります。^[30]良性家族性新生児発作は生後3日目に発症し、脳の片側または両側に影響を及ぼすことがあります。新生児では発作が繰り返されることが観察されています。BFNSの乳児の脳波は正常な値を示すことが多いですが、シータ波という特定の異常がみられることもあります。通常は、無呼吸を伴う強直性硬直から始まります。後に間代性けいれんが見られます。新生児10万人に1人の割合で発生します。^[31]

この病気は通常遺伝性で、常染色体優性遺伝します。また、この病気はKCNQ2またはKCNQ3遺伝子の変異によっても引き起こされ、良性家族性新生児てんかんの家族歴がない人でも発症する可能性があります。これらの遺伝子の変異はニューロンの過剰な興奮性につながります。^[31]

BFNSの乳児のほとんどは正常に発育しますが、一部の新生児は後に知的障害を発症し、幼児期に明らかになることがあります。^[31]患者の約15％では、後年てんかんが再発します。ミオキミアも少数の症例で見られます。^[31]

発達中の脳における発作は、成熟した脳における発作よりもいくつかの理由で一般的である。第一に、発達中の脳は、興奮性グルタミン酸ニューロンの過剰と抑制性ガンマアミノ酪酸（GABA）ニューロンの未熟さのために、過剰興奮性である。このため、早産児は特に発作のリスクが高い。^[32]新生児の発達段階では、多くの病態生理学的メカニズムにより過剰な興奮と抑制の低下が起こり、成人と比較して発作閾値が低下する。これは、成人モデルと乳児モデルに化学けいれん薬を投与し、閾値発作電位を比較した動物（げっ歯類）モデルで証明されている。^{[33]この低下した発作閾値電位により、新生児の脳は}急性症候性発作を起こしやすくなる。

• 抑制力の低下による発作リスク：ガンマ酪酸（GABA）は、成人の主な抑制性神経伝達物質です。GABAはその受容体、すなわちGABAaと結合すると、塩化物イオンの正味流入を引き起こし、神経膜の過分極を引き起こします。この過分極により、さらなる活動電位が抑制されます。しかし、新生児では、KCC2 （塩化物カリウム共輸送体2）よりもNKCC1（塩化物ナトリウム共輸送体1）の発現が比較的高くなっています。NKCC1は塩化物イオンの正味流出を引き起こし^[34]、KCC2は塩化物イオンの正味流入を引き起こす役割を担っています。NKCC1の発現が増加すると、神経膜の脱分極が起こります。この脱分極により、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体から電圧依存性マグネシウムが除去され、カルシウム流入が引き起こされます。カルシウムが受容体に結合すると二次伝達物質が生成され、発作のリスクが高まり、脳の興奮性が高まります。^{[35] [36]}
• 活性化の増加による発作リスク： グルタミン酸は主要な興奮性神経伝達物質であり、その受容体の発現は発達的に制御されています。^[37]グルタミン酸はNMDA受容体、カイナイト受容体、AMPA受容体に結合します。発達段階の過程で、脳のいくつかの部位でNMDA受容体のサブユニットであるGluN2Bが高度に発現し、カルシウム流入が増加します。このメカニズムにより、未熟な脳では成人の脳と比較してシナプス後電流の持続時間が長くなります。^[38]

新生児の発作にはさまざまな原因があります。治療と予後は発作の根本的な病因によって異なるため、確定した発作の原因を特定することは重要です。他の年齢層で起こる発作とは対照的に、新生児期に起こる発作は、ほとんどの場合、以下のプロセスによって引き起こされます。

• 低酸素性虚血性脳症：これは新生児期の発作の最も一般的な原因であり、^[39]新生児発作の約33％を引き起こします。^[4]これに関連する発作の発症は、生後12〜24時間以内に起こります。^[要出典]診断が遅れると、脳損傷がさらに悪化する可能性があります。^[要出典]発作の症状と重症度は、脳の損傷領域の位置と大きさによって異なります。
• 周産期動脈性脳卒中：動脈性脳卒中は、心臓または胎盤からの動脈内血栓症または塞栓症によって引き起こされる可能性がある。周産期動脈性脳卒中のリスクは、出産時の物質的要因（羊水過少症、絨毛膜羊膜炎、胎盤異常）または新生児要因（凝固障害、先天性心疾患、^[39]凝固障害、全身感染、男性、胎盤異常）により発生するさまざまな状態で増加する。局所性脳卒中に関連する発作の発症は、出生後24時間から48時間後に始まる。局所性間代性発作は、中大脳動脈領域の運動皮質の関与により、一般的にこれに関連している。^{[出典が必要]}
• 脳室内出血：脳の内部にある部屋である脳室内の出血です。これは早産児の新生児発作の最も一般的な原因です。^[4]
• 中枢神経系感染症：中枢神経系感染症は、発作を起こした新生児の3～10％にみられます。^[39] 細菌性髄膜炎とウイルス性髄膜脳炎が最も一般的ですが、真菌感染症も起こることがあります。B群連鎖球菌や単純ヘルペスウイルスによる感染症も原因の可能性があります。これに関連する発作は、HIEやICHに関連する発作よりも長く続きます。^[要出典]
• 先天性中枢神経系奇形：脳滑脳症、多小脳回、結節性硬化症は、脳組織の発達の欠陥により発作を引き起こすことが知られている特定の疾患です。これらは新生児発作の約9％を占めています。^[4]
• 先天性代謝異常：先天性代謝異常は、発作を引き起こす生理学的状態を引き起こす可能性があります。これらの異常は遺伝性であり、無気力、摂食不良、筋緊張低下などの他の症状を伴うことがよくあります。^[39]診断には、代謝産物の特定の臨床検査と遺伝子検査が含まれることがよくあります。先天性代謝異常によって引き起こされる発作にはいくつかの分類システムがあり、そのうちの1つは、原因を神経伝達物質の代謝、エネルギー産生、および脳の形成に重要な生合成物質の問題に分類しています。^[40]
• 電解質異常:低血糖、低ナトリウム血症、低カルシウム血症などの代謝異常が発作として現れることがあります。
• 薬物関連：新生児禁断症候群は、出産前の母親の薬物使用が胎児の禁断症候群を引き起こす場合に発生します。薬物には、アルコール、コカイン、麻薬、三環系抗うつ薬、その他の鎮静剤が含まれます。禁断症状を認識して早期に治療すれば、発作を予防できます。^[39]

新生児の発作活動は、多くの発作が微妙な臨床症状を伴うため、診断が困難です。診断は、脳のモニタリング（脳波）（EEG）と発作の臨床徴候または症状の観察の組み合わせに依存します。^[4] EEGは連続的または断続的であり、また、乳児のビデオ録画と組み合わせて、発作の動きとEEG記録を相関させることもできます。^[4]

新生児発作の診断に一般的に使用されるEEGにはいくつかのモードがあります。従来の連続多チャンネルEEGはてんかん様活動の診断のゴールドスタンダードですが、専門家の解釈が必要です。新しい振幅統合EEG（aEEG）（脳機能モニタリングまたはCFMとも呼ばれます）では、脳活動のモニタリングが容易になりますが、短時間、低振幅、または非常に高い頻度の発作活動を識別できない場合があります。^[41]多くの場合、両方のモードが同時に表示されます。

感染症の評価（多くの場合、血球数、血液培養、または腰椎穿刺による）は、発作の二次的原因があるかどうかを判断するために行われることがあります。^[4]血糖値と電解質の検査により、修正可能な代謝の問題を特定できます。さらに、遺伝的原因やその他のよりまれな代謝原因の評価も検査に含まれます。^[42] 新生児の原発性遺伝性てんかん症候群の有無を判断するために、てんかん遺伝子パネルによる遺伝子検査が行われることがあります。 ^[4]脳梗塞や脳出血などの脳損傷は、磁気共鳴画像法（MRI）や脳超音波などの画像技術で評価できます。^[4]

乳児は定型的な動きを示すことがあり、発作活動との区別が難しい場合があります。これらの非発作性の動きの多くは危険ではなく治療も必要ないため、実際の発作活動との区別が有用です。^[要出典]神経過敏は新生児期によく見られ、新生児の 2/3 以上に見られます。睡眠中または興奮しているときに特に顕著な震えが特徴です。^[要出典]視線偏向や眼球運動は起こりません。良性新生児睡眠ミオクローヌス(BNSM) は、発作と間違われる可能性のあるもう 1 つの一般的な動きです。睡眠中のみ手足がけいれんするのが特徴ですが、乳児が目を覚ますと止まります。^[4]

診断が下されると、治療の目標は発作の原因を特定し、発作活動を止め、酸素化、換気、血糖値、体温などの生理学的パラメータを維持することです。^[4]

治療は発作の原因によって大きく異なります。たとえば、感染による発作（髄膜炎、髄膜脳炎）は、抗菌薬で治療されることが多いです。同様に、電解質やグルコースの異常は、根本的な異常を修正することで治療されます。

発作の原因が容易にまたは迅速に修正されそうにない場合、発作の診断が下されると、治療の中心は抗てんかん薬による薬物療法になります。フェノバルビタールは、発作の原因に関係なく、新生児の発作に対する第一選択の抗てんかん薬です。^[4] フェニトイン、レベチラセタム、ミダゾラム、リドカインは、第二選択薬として使用されます。^[4]急性症候性発作の患者の約66％は、薬剤に関係なく、投与された初回投与量に完全な反応を示しません。^[43]

新生児けいれんを引き起こす中等度から重度の低酸素性虚血性脳症を患う満期産児または満期に近い乳児は、治療的低体温療法で治療できる場合がある。^[4]

新生児てんかんの診断後死亡率は、早期診断により、1990年代の推定33%から2010年代には約10%に劇的に減少しました。^[32]発作の根本的な原因は、その後の人生で発作が継続したり神経学的問題が生じたりする最大の予測因子です。発作自体が引き起こす損傷の程度については、依然として議論が続いています。臨床医のコンセンサスとしては、頻繁な発作や難治性の発作（てんかん重積状態）は神経細胞の損傷につながり、その後の神経発達の問題と関連している、というものがあります。^[44]

未熟児、低酸素性虚血性脳症、中枢神経系感染症、重度の脳室内出血、中枢神経系の構造的欠陥、または重度の異常な脳波記録を有する乳児は予後が悪い。^[32]

アプガースコアの低さ、出産時の蘇生の必要性、周産期の苦痛により、新生児は発作を起こすリスクが高くなります^[45]。

原因にかかわらず新生児発作を起こした乳児の場合、小児期にその後発作を起こす率は10～20％と推定されています。^[46]重度の全身性HIEを生き延びた乳児は、その後の人生でてんかんを発症する率が最も高くなります。^[32]

新生児期のてんかん発作を治療せずに繰り返したり、特に長時間発作やてんかん重積状態が続くと、その後の人生で海馬硬化症を引き起こす可能性がある。 ^[4]

新生児期の発作の発生率を判断することは困難である。推定では1,000出生あたり1～5件の範囲であるが、正期産児では1,000出生あたり1.1件、早産児では1,000出生あたり14件という推定もある。^{[42] [4]}新生児期の実際の発作率は、継続的な脳波モニタリングなしでは無症状の発作活動を正確に診断できないため、これより高い可能性がある。さらに、疫学は高所得国（HIC）と低所得国（LIC）で異なる。発生率はHICで1,000出生あたり1～3件と推定されているが、LICでは1出生あたり36～90件の範囲である。^[要出典] 新生児てんかん症候群の初回発作よりも、発作の急性原因（低酸素性虚血性脳症、感染症、頭蓋内出血、脳卒中など）のほうが一般的です。^[要出典]

継続的な EEG モニタリングの解釈には訓練を受けた神経科医が必要であるため、自動解釈ソフトウェアが提案されています。アルゴリズムと機械学習が研究されていますが、ロジスティックおよび数学的な課題が残っています。^{[引用が必要]}

• 小児てんかん