神経系の発達

神経系の発達、または神経の発達（神経発達）とは、胚発生の初期段階から成体まで、動物の神経系を生成、形成、再形成するプロセスを指します。神経発達の分野では、神経科学と発生生物学の両方を利用して、線虫やショウジョウバエから哺乳類に至るまで、複雑な神経系が発達する細胞および分子のメカニズムを説明し、洞察を提供します。

神経発達の欠陥は、全前脳症などの奇形、四肢麻痺や麻痺、平衡感覚障害や視覚障害、発作などのさまざまな神経疾患を引き起こす可能性があります^[1] 。また、人間ではレット症候群、ダウン症候群、知的障害などの他の疾患を引き起こす可能性があります^[2]。

脊椎動物の 中枢神経系（CNS）は、外胚葉（胚の最も外側の胚葉）から派生しています。背側外胚葉の一部は神経外胚葉（神経外胚葉）に分化し、胚の背側に沿って神経板を形成します。 ^{[3] [4]}これは胚（無脊椎動物の胚を含む）の初期のパターン形成の一部であり、前後軸も確立します。^{[5] [6]}神経板は、CNSのニューロンとグリア細胞の大部分の供給源です。神経溝は神経板の長軸に沿って形成され、神経板が折り畳まれて神経管が生じます。^{[7]このプロセスは}神経管形成として知られています。^[8]管の両端が閉じられると、胎児の脳脊髄液で満たされます。^[9]胎児が成長するにつれて、神経管の前部が拡大し、3つの主要な脳小胞を形成し、前脳（前脳）、中脳（中脳）、後脳（菱脳）になります。これらの単純な初期の小胞は拡大し、さらに大脳（将来の大脳皮質と基底核）、間脳（将来の視床と視床下部）、中脳（将来の丘）、後脳（将来の橋と小脳）、脊髄脳（将来の延髄）に分裂します。^[10] 脳脊髄液で満たされた中心腔は、大脳から脊髄の中心管まで連続しており、中枢神経系の発達中の脳室系を構成します。胎児の脳脊髄液は、その後の発達段階で形成される脳脊髄液や成人の脳脊髄液とは異なり、神経前駆細胞の行動に影響を与えます。^[9]神経管は脳と脊髄を生み出すため、発達のこの段階での突然変異は、無脳症などの致命的な奇形や二分脊椎などの生涯にわたる障害につながる可能性があります。この間、神経管の壁には神経幹細胞が含まれています。、これは何度も分裂しながら脳の成長を促進します。徐々にいくつかの細胞は分裂を停止し、中枢神経系の主な細胞成分であるニューロンとグリア細胞に分化します。 ^[11]新しく生成されたニューロンは発達中の脳のさまざまな部分に移動し、さまざまな脳構造に自己組織化します。ニューロンが局所的な位置に到達すると、軸索と樹状突起を伸ばし、シナプスを介して他のニューロンと通信できるようになります。ニューロン間のシナプス通信は、感覚と運動の処理を仲介し、行動の基礎となる機能的な神経回路の確立につながります。 ^[12]

脊椎動物の初期胚発生の間、背側外胚葉は表皮と神経系を形成するように指定され、背側外胚葉の一部は神経外胚葉に指定され、神経系を形成する神経板を形成する。 ^{[3] [13]}未分化外胚葉から神経外胚葉への変換には、中胚葉からのシグナルが必要である。胚葉形成の開始時に、予定中胚葉細胞は背側原口唇を通過し、内胚葉と外胚葉の間に中胚葉の層を形成する。中胚葉細胞は背側正中線に沿って移動し、脊柱に発達する脊索を生じさせる。脊索を覆う神経外胚葉は、脊索によって生成される拡散性シグナルに反応して神経板に発達する。外胚葉の残りの部分は表皮を形成します。中胚葉が上にある外胚葉を神経組織に変換する能力は、神経誘導と呼ばれます。

初期胚では、神経板が外側に折れて神経溝を形成する。将来の首の部分から、この溝の神経襞が閉じて神経管が形成される。外胚葉から神経管が形成されることを神経管形成という。神経管の腹側は基底板、背側は翼板と呼ばれる。中空の内側は神経管と呼ばれ、神経管の開いた端は神経孔と呼ばれて閉じる。^[14]

移植された胚葉口唇は外胚葉を神経組織に変換することができ、誘導効果があると言われています。神経誘導物質は、中胚葉遺伝子を誘導することなく外胚葉組織片で神経遺伝子の発現を誘導できる分子です。アフリカツメガエルの胚は体型が単純で、神経組織と非神経組織を区別する優れたマーカーがあるため、神経誘導はアフリカツメガエルの胚でよく研究されています。神経誘導物質の例には、分子ノギンとコーディンがあります。

胚性外胚葉細胞を中胚葉細胞の不在下で低密度で培養すると、神経分化（神経遺伝子の発現）が起こり、神経分化が外胚葉細胞のデフォルトの運命であることが示唆される。組織培養（直接的な細胞間相互作用を可能にする）では、同じ細胞が表皮に分化する。これは、外胚葉培養を表皮に分化させるBMP4（TGF-βファミリータンパク質）の作用によるものである 。神経誘導の間、ノギンとコルディンは背側中胚葉（脊索）によって生成され、上にある外胚葉に拡散してBMP4の活性を阻害する。このBMP4の阻害により、細胞は神経細胞に分化する。TGF-βとBMP（骨形成タンパク質）シグナル伝達を阻害すると、多能性幹細胞から神経組織を効率的に誘導できる。^[15]

発達の後期には、神経管の上部が将来の中脳、つまり中脳のレベルで、中脳屈曲部または頭屈曲部で屈曲します。中脳の上には前脳（将来の前脳）があり、その下には菱脳（将来の後脳）があります。

前脳の翼板は拡大して大脳半球を形成する終脳を形成し、その基底板は間脳となる。前脳の基底板には、視神経、網膜、虹彩となる 光学胞が形成される。

脊索動物では、背側外胚葉がすべての神経組織と神経系を形成します。パターン形成は、シグナル伝達分子の濃度の違いなど、特定の環境条件によって起こります。

神経板の腹側半分は脊索によって制御され、脊索は「オーガナイザー」として機能します。背側半分は神経板の両側にある外胚葉板によって制御されます。 ^[16]

外胚葉は、神経組織になるためのデフォルト経路をたどります。この証拠は、神経組織を形成する外胚葉の単一の培養細胞から得られます。これは、オーガナイザーによってブロックされるBMPの不足によるものと想定されています。オーガナイザーは、BMP を阻害する フォリスタチン、ノギン、コーディンなどの分子を生成する可能性があります。

腹側神経管は、誘導組織として機能する脊索由来のソニックヘッジホッグ（Shh）によってパターン化されます。脊索由来の Shh は底板に信号を送り、底板での Shh 発現を誘導します。底板由来の Shh はその後、神経管内の他の細胞に信号を送り、腹側ニューロン前駆領域の適切な指定に不可欠です。脊索および/または底板からの Shh の喪失は、これらの前駆領域の適切な指定を妨げます。Shh はPatched1に結合し、Patched を介したSmoothenedの阻害を軽減し、転写因子の Gli ファミリー（GLI1、GLI2、およびGLI3）を活性化します。

この文脈では、Shh はモルフォゲンとして作用し、濃度に応じて細胞分化を誘導します。低濃度では腹側介在ニューロンを形成し、高濃度では運動ニューロンの発達を誘導し、最高濃度では底板分化を誘導します。Shh 調節による分化の失敗は、全前脳症を引き起こします。

背側神経管は、神経板の両側にある表皮外胚葉からの BMP によってパターン化されます。これらは、Sr/Thr キナーゼを活性化し、SMAD転写因子レベルを変更することで、感覚介在ニューロンを誘導します。

前後方向の神経発達を制御するシグナルには、後脳と脊髄で作用するFGFとレチノイン酸が含まれます。 ^[17] たとえば、後脳はHox 遺伝子によってパターン化され、レチノイン酸の制御下で前後軸に沿って重複するドメインで発現します。 Hox クラスターの3 ′ (3 プライム末端) 遺伝子は後脳でレチノイン酸によって誘導されますが、5 ′ (5 プライム末端) Hox 遺伝子はレチノイン酸によって誘導されず、脊髄のより後方で発現します。 Hoxb-1 はロンボメア 4 で発現し、顔面神経を生じます。 この Hoxb-1 発現がないと、三叉神経に似た神経が発生します。

神経発生は、神経幹細胞と前駆細胞からニューロンが生成されるプロセスです。ニューロンは「有糸分裂後」であり、生物の生涯にわたって二度と分裂することはありません。^[12]

エピジェネティック修飾は、分化中の神経幹細胞における遺伝子発現の制御に重要な役割を果たしており、発達中の哺乳類の脳および成体における細胞運命の決定に極めて重要である。エピジェネティック修飾には、DNAシトシンのメチル化による5-メチルシトシンの形成と、5-メチルシトシンの脱メチル化が含まれる。^{[18] [19]} DNAシトシンのメチル化は、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）によって触媒される。メチルシトシンの脱メチル化は、酸化反応（例： 5-メチルシトシンから5-ヒドロキシメチルシトシンへ）を実行するTET酵素およびDNA塩基除去修復（BER）経路の酵素によって、いくつかの連続した段階で触媒される。^[18]

ニューロンの移動は、ニューロンが脳内でその起源または誕生場所から最終的な位置まで移動する方法です。ニューロンの移動には、放射状移動や接線方向移動など、いくつかの方法があります。放射状移動（グリア誘導とも呼ばれる）と細胞体転座のシーケンスは、タイムラプス顕微鏡で撮影されています。^[20]

神経前駆細胞は、発達中の大脳皮質の脳室領域で増殖する。ここでは、主要な神経幹細胞は放射状グリア細胞である。最初の有糸分裂後の細胞は、幹細胞ニッチを離れ、外側に移動して前板を形成しなければならない。前板は、カハール・レツィウス細胞とサブプレートニューロンになる運命にある。これらの細胞は、細胞体転座によって移動する。この運動モードで移動するニューロンは双極性であり、突起の先端を軟膜に付着させる。その後、細胞体は核運動によって軟膜表面に輸送される。核運動とは、核の周りの微小管「ケージ」が中心体と連動して伸長および収縮し、核を最終目的地に導くプロセスである。^[21]

放射状グリア細胞は、その繊維が細胞の移動のための足場として機能し、カルシウムの動的活性によって媒介される放射状のコミュニケーションの手段として機能します。 ^{[22] [23]}大脳皮質の主な興奮性神経幹細胞として機能します^{[24] [25]}または皮質板に移行してアストロサイトまたはニューロンに分化します。^[26]体細胞の転座は、発達のどの段階でも発生する可能性があります。^[20]

後続のニューロンの波は放射状のグリア線維に沿って移動することで前板を分割し、皮質板を形成します。移動する細胞の各波は、内側から外側に向かって層を形成する先行細胞を通過します。つまり、最も若いニューロンが表面に最も近くなります。^{[27] [28]}グリア誘導性移動は、ヒトの移動ニューロンの90％を占め、げっ歯類では約75％を占めると推定されています。^[29]

ほとんどの介在ニューロンは、皮質内の適切な位置に到達するために、複数の移動モードを経て接線方向に移動します。接線方向の移動の例としては、介在ニューロンが神経節隆起から大脳皮質に移動することが挙げられます。成熟した生物で進行中の接線方向の移動の一例としては、一部の動物で観察される、脳室下帯と嗅球を結ぶ吻側移動ストリームが挙げられます。

体の前後軸に沿って移動する多くのニューロンは、既存の軸索経路を利用して移動します。これを軸索移動と呼びます。この移動モードの例は、鼻の発生場所から前脳を通過して視床下部へと長い旅をするGnRH発現ニューロンです。 ^{[30]この移動のメカニズムの多くは、細胞外誘導キュー[31]}が細胞内シグナル伝達を誘発することから始まって、解明されています。カルシウムシグナル伝達などのこれらの細胞内シグナルは、アクチン^[32]と微小管^[33]の 細胞骨格ダイナミクスにつながり、細胞接着タンパク質^[34]を介して細胞外環境と相互作用する細胞力を生み出し、これらの細胞の移動を引き起こします。

また、多極細胞移動と呼ばれる神経細胞移動の方法もある。^{[35] [36]}これは多極細胞に見られ、ヒトでは皮質中間層に豊富に存在する。これらは、運動や細胞体転座によって移動する細胞とは似ていない。代わりに、これらの多極細胞は神経マーカーを発現し、放射状グリア線維とは独立して、さまざまな方向に複数の細い突起を伸ばしている。^[35]

ニューロンの生存は、栄養因子と呼ばれる生存因子によって制御されます。神経栄養仮説は、発達中の神経系の研究に基づいて、ビクター・ハンバーガーとリタ・レヴィ・モンタルチーニによって策定されました。ビクター・ハンバーガーは、発達中のニワトリに余分な手足を埋め込むと、脊髄運動ニューロンの数が増えることを発見しました。当初、ハンバーガーは余分な手足が運動ニューロンの増殖を誘発していると考えていましたが、後に彼と同僚は、正常な発達中に大量の運動ニューロン死があり、余分な手足がこの細胞死を防いでいることを示しました。神経栄養仮説によると、成長中の軸索は限られた量の標的由来栄養因子をめぐって競争し、十分な栄養サポートを受けられない軸索はアポトーシスによって死滅します。現在では、さまざまなソースによって生成される因子がニューロンの生存に寄与していることが明らかになっています。

• 神経成長因子(NGF): リタ・レヴィ・モンタルチーニとスタンレー・コーエンは、最初の栄養因子である神経成長因子 (NGF) を精製し、その功績によりノーベル賞を受賞しました。NGF に関連する栄養因子は BDNF、NT3、NT4 の 3 つで、さまざまなニューロン集団の生存を制御します。Trk タンパク質は、NGF および関連因子の受容体として機能します。Trk は受容体チロシンキナーゼです。Trk の二量体化とリン酸化により、MAP キナーゼ、Akt、PKC 経路など、さまざまな細胞内シグナル伝達経路が活性化されます。
• CNTF: 毛様体神経栄養因子は、運動ニューロンの生存因子として機能する別のタンパク質です。CNTF は、CNTFRα、GP130、LIFRβ を含む受容体複合体を介して機能します。受容体の活性化により、JAK キナーゼのリン酸化とリクルートメントが起こり、次にLIFR β がリン酸化されます。LIFRβ は、STAT 転写因子のドッキング サイトとして機能します。JAK キナーゼは STAT タンパク質をリン酸化します。STAT タンパク質は受容体から解離し、核に移行して遺伝子発現を制御します。
• GDNF: グリア由来神経栄養因子は、 TGFbファミリーのタンパク質のメンバーであり、線条体ニューロンの強力な栄養因子です。機能受容体はヘテロ二量体で、タイプ 1 受容体とタイプ 2 受容体で構成されています。タイプ 1 受容体が活性化されると、Smad タンパク質がリン酸化され、核に移行して遺伝子発現が活性化されます。

シナプス形成に関する私たちの理解の多くは、神経筋接合部の研究から得られています。このシナプスの伝達物質はアセチルコリンです。アセチルコリン受容体 (AchR) は、シナプス形成前に筋細胞の表面にあります。神経が到達すると、シナプスでの受容体のクラスター形成が誘発されます。McMahan と Sanes は、シナプス形成シグナルが基底膜に集中していることを示しました。彼らはまた、シナプス形成シグナルが神経によって生成されることも示し、その因子がアグリンであると特定しました。アグリンは筋表面での AchR のクラスター形成を誘発し、アグリンノックアウトマウスではシナプス形成が阻害されます。アグリンは MuSK 受容体を介してシグナルをラプシンに伝達します。Fischbach らは、受容体サブユニットがシナプス部位に隣接する核から選択的に転写されることを示しました。これはニューレグリンによって媒介されます。

成熟したシナプスでは、各筋線維は 1 つの運動ニューロンによって支配されている。しかし、発達中は、多くの線維が複数の軸索によって支配されている。Lichtman らはシナプス除去のプロセスを研究した。^[37]これは活動依存的なイベントである。受容体の部分的なブロックは、対応するシナプス前終末の収縮につながる。その後、彼らはコネクトミクス アプローチ、つまり運動ニューロンと筋線維間のすべての接続をトレースして、完全な回路レベルで発達中のシナプス除去を特徴付けた。分析により、軸索が運動単位を刈り込む一方で、接触している NMJ にシナプス領域を追加するときに、シナプス数が 10 分の 1 に減少するという大規模な再配線が確認された。^[38]

アグリンは CNS シナプス形成の中心的な媒介物ではないようで、CNS シナプス形成を媒介するシグナルを特定することに関心が集まっています。培養されたニューロンは、生体内で形成されるシナプスに似たシナプスを形成します。これは、シナプス形成シグナルが in vitro で適切に機能できることを示唆しています。CNS シナプス形成の研究は、主にグルタミン酸作動性シナプスに焦点を当てています。画像化実験により、樹状突起は発達中に非常に動的であり、軸索との接触を開始することが多いことが示されています。その後、接触部位にシナプス後タンパク質がリクルートされます。Stephen Smith と同僚は、樹状突起の糸状仮足によって開始された接触がシナプスに発達できることを示しました。

グリア因子によるシナプス形成の誘導: Barres 氏らは、グリア調整培地中の因子が網膜神経節細胞培養においてシナプス形成を誘導することを観察しました。中枢神経系におけるシナプス形成はアストロサイトの分化と相関しており、アストロサイトがシナプス形成因子を提供する可能性があることを示唆しています。アストロサイト因子の正体はまだわかっていません。

シナプス形成シグナルとしてのニューロリジンと SynCAM: Sudhof、Serafini、Scheiffele らは、ニューロリジンと SynCAM がシナプス前分化を誘導する因子として作用できることを示しました。ニューロリジンはシナプス後部に集中しており、シナプス前軸索に集中しているニューレキシンを介して作用します。SynCAM は、シナプス前膜とシナプス後膜の両方に存在する細胞接着分子です。

ニューロンの移動、分化、軸索誘導のプロセスは、一般的に活動に依存しないメカニズムであり、ニューロン自体に組み込まれた遺伝プログラムに依存すると考えられています。しかし、研究結果では、ニューロンの移動速度、^[39]、ニューロンの分化の側面^{[40] 、軸索の経路探索[ 41]など、これらのプロセスのいくつかの側面を仲介する}活動依存メカニズムの役割が示唆されています。活動依存メカニズムは神経回路の発達に影響を及ぼし、初期の接続マップのレイアウトと、発達中に発生するシナプスの継続的な改良に不可欠です。^[42]発達中の回路で観察される神経活動には、初期の自発的活動と感覚誘発性活動の2つの異なるタイプがあります。自発的な活動は、感覚入力がない場合でも神経回路の発達の初期段階で発生し、発達中の視覚系、^{[43] [44]}聴覚系、^{[45] [46]}運動系、^[47]海馬、 [ ^{48 ]}小脳^[49]および大脳新皮質など多くの系で観察されます。^[50]

直接的な電気生理学的記録、カルシウム指示薬を使用した蛍光イメージング、光遺伝学的手法などの実験技術により、これらの初期の活動バーストの性質と機能が明らかになりました。^{[51] [52]}これらは発達中に明確な空間的および時間的パターンを示し、 ^[53]発達中のそれらの除去は、視覚系のネットワーク改良の欠陥につながることが知られています。^[54]未熟な網膜では、自発的な活動電位の波が網膜神経節細胞から発生し、生後数週間で網膜表面を横切ります。^{[55]これらの波は、初期段階では}神経伝達物質 アセチルコリンによって媒介され、後にグルタミン酸によって媒介されます。^{[56]これらは、}網膜トピックマップと眼特異的分離という2つの感覚マップの形成を指示すると考えられています。^[57]網膜地図の精密化は、脳内の下流視覚標的である上丘（SC）と背側外側膝状体（LGN）で起こる。^[58]ニコチン性アセチルコリン受容体のβ2サブユニットを欠損したマウスモデルと薬理学的破壊では、自発的活動の欠如が網膜地図と眼特異的分離の顕著な欠陥につながることが示されている。^[57]

最近の研究では、脳の常在免疫細胞であるミクログリアが発達中のニューロンの細胞体と直接接触し、その接続を通じて活動依存的に神経新生、移動、統合、神経ネットワークの形成を制御することが確認されている。 ^[59]

発達中の聴覚系では、発達中の蝸牛が活動のバーストを生成し、それが内耳感覚細胞と、聴覚情報を脳に中継するらせん神経節ニューロンに広がる。 ^[60] 支持細胞からのATP放出が内耳感覚細胞の活動電位を誘発する。^[61]聴覚系では、自発活動は、高周波数と低周波数に同調した蝸牛ニューロンの軸索を分離することにより、音調地図の形成に関与していると考えられている。^[60]運動系では、自発活動の周期的なバーストは、初期段階では興奮性のGABAとグルタミン酸によって、後期段階ではアセチルコリンとグルタミン酸によって駆動される。 ^[62]発達中のゼブラフィッシュの 脊髄では、初期の自発活動は、脊髄の同側と対側の領域の間でますます同期した交互バーストの形成と、回路への新しい細胞の統合に必要である。^[63]同じ筋線維を支配する運動ニューロンは同期した活動を維持していると考えられており、成人期でも両方のニューロンが筋線維と接触したままでいられる。^[38]皮質では、活動の初期波が小脳と皮質スライスで観察されている。 ^{[64]感覚刺激が利用可能になると、感覚符号化マップの最終的な微調整と回路の改良は、}臨界期における感覚遮断の影響に関する古典的な実験で実証されているように、感覚誘発活動にますます依存し始める。^[64]

現代の拡散強調MRI技術は、軸索発達のマクロ的な過程を明らかにする可能性もあります。拡散 MRIデータからコネクトームを構築できます。グラフの頂点は解剖学的にラベル付けされた灰白質領域に対応し、データ処理のトラクトグラフィー段階でuとvに対応する 2 つの領域を接続する軸索繊維が見つかった場合、そのような 2 つの頂点 (たとえばuとv ) はエッジで接続されます。

ヒューマンコネクトームプロジェクトから計算された多数の脳グラフは、http://braingraph.orgサイトからダウンロードできます。コンセンサスコネクトームダイナミクス（CCD）は、ブダペストリファレンスコネクトームサーバーのグラフィカルインターフェイスで最小信頼パラメータを継続的に減少させることによって発見された注目すべき現象です。^{[65] [66]}ブダペストリファレンスコネクトームサーバー（http://connectome.pitgroup.org）は、頻度パラメータkを持つn = 418人の被験者の脳接続を示しています。任意のk = 1、2、...、nについて、少なくともk個のコネクトームに存在するエッジのグラフを表示できます。パラメータkがk = nからk = 1まで1つずつ減少すると、包含条件が緩和されるため、グラフにますます多くのエッジが表示されます。驚くべき観察結果は、エッジの外観がランダムとはほど遠いことです。それは、木や低木のような成長する複雑な構造に似ています（左のアニメーションで視覚化されています）。

^[67]では、成長する構造は人間の脳の軸索の発達を模倣しているという仮説が立てられています。最も早く発達する接続（軸索繊維）はほとんどの被験者で共通していますが、その後に発達する接続は、軸索の発達の過程で分散が蓄積されるため、ますます大きな分散を持っています。

複数の運動ニューロンが各神経筋接合部をめぐって競争するが、成人まで生き残るのは1つだけである。^[37]試験管内での競争には、放出される限られた神経栄養物質が関与していること、または神経活動が神経刺激時に放出される毒素に対する抵抗性を与えることで強いシナプス後結合に有利になることが示されている。生体内では、筋線維が逆行性シグナルを介して最も強いニューロンを選択するか、または活動依存シナプス除去機構が運動終板で「勝利」する軸索の正体を決定することが示唆されている。^[38]

脳マッピングは、動物の脳が生涯を通じてどのように変化するかを示すことができます。2021年現在、科学者は8匹のC.エレガンスの脳全体を神経レベルでの発達に沿ってマッピングし比較しました^{[68] [69]}。また、哺乳類の筋肉1本の誕生から成体までの完全な配線もマッピングしました^{[38] 。}

神経新生は成人の脳の特定の部分でも起こります。

• Neural Development（査読付きオープンアクセスジャーナル）。
• 哺乳類の種を超えた神経発達時間の解釈
• 子どもの脳の発達
• 脳の発達
• 貧困が脳にどのような変化をもたらすか
• 十代の脳