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形質転換成長因子ベータ（TGF-β）は、形質転換成長因子スーパーファミリーに属する多機能性サイトカインであり、 3つの異なる哺乳類アイソフォーム（TGF-β1〜3、HGNCシンボルTGFB1、TGFB2、TGFB3）と他の多くのシグナル伝達タンパク質が含まれます。TGFBタンパク質は、すべての白血球系統によって産生されます。
活性化TGF-βは他の因子と複合体を形成し、TGF-β受容体に結合するセリン/スレオニンキナーゼ複合体を形成する。TGF-β受容体は、タイプ1受容体サブユニットとタイプ2受容体サブユニットの両方から構成される。TGF-βが結合すると、タイプ2受容体キナーゼがタイプ1受容体キナーゼをリン酸化して活性化し、シグナル伝達カスケードを活性化する。[2]これにより、さまざまな下流基質と調節タンパク質が活性化され、分化、走化性、増殖、および多くの免疫細胞の活性化に機能するさまざまな標的遺伝子の転写が誘導される。[2] [3]
TGF-βは、マクロファージを含む多くの細胞型によって、潜在性TGF-β結合タンパク質（LTBP）および潜伏関連ペプチド（LAP）という2つの他のポリペプチドと複合体を形成した潜在性の形で分泌されます。プラスミンなどの血清プロテアーゼは、複合体からの活性TGF-βの放出を触媒します。これは、潜在性TGF-β複合体がリガンドであるトロンボスポンジン-1 （TSP-1）を介してCD36に結合しているマクロファージの表面でよく起こります。マクロファージを活性化する炎症刺激は、プラスミンの活性化を促進することで活性TGF-βの放出を促進します。マクロファージは、形質細胞によって分泌されたIgG結合潜在性TGF-β複合体をエンドサイトーシスし、活性TGF-βを細胞外液に放出することもできます。[4]その重要な機能の1つは、特に腸における炎症プロセスの調節です。 [5] TGF-βはT細胞の調節と分化だけでなく、幹細胞の分化にも重要な役割を果たしている。[6] [7]
免疫および幹細胞の調節と分化における役割のため、がん、自己免疫疾患、感染症の分野で高度に研究されているサイトカインです。
TGF -βスーパーファミリーには内因性成長阻害タンパク質が含まれており、TGF-βの発現増加は多くの癌の悪性度やTGF-βに対する細胞成長阻害反応の欠陥と相関していることが多い。その免疫抑制機能が優位になり、腫瘍形成に寄与する。[8]その免疫抑制機能の調節不全は自己免疫疾患の発症にも関与しているが、その影響は存在する他のサイトカインの環境によって媒介される。[5] [9]
構造
哺乳類の主な 3 つのタイプは次のとおりです。
このサブファミリーの4番目のメンバーであるTGFB4は鳥類で同定されており、5番目のTGFB5はカエルでのみ同定されている。[16]
TGF-βアイソフォームのペプチド構造は非常に類似しています（相同性は約70～80％）。それらはすべて大きなタンパク質前駆体としてコードされており、TGF-β1は390個のアミノ酸を含み、TGF-β2とTGF-β3はそれぞれ412個のアミノ酸を含みます。それぞれ、細胞からの分泌に必要な20～30個のアミノ酸のN末端シグナルペプチド、潜伏関連ペプチド（LAP - 別名：Pro-TGF beta 1、LAP/TGF beta 1）と呼ばれるプロ領域、およびタンパク質分解切断によってプロ領域から遊離した後に成熟TGF-β分子になる112～114個のアミノ酸のC末端領域を持っています。[17]成熟TGF-βタンパク質は二量体化して、多くの保存された構造モチーフを持つ25 KDaの活性タンパク質を生成します。[18] TGF-βには、そのファミリー間で保存されている9つのシステイン残基があります。 8つはタンパク質内でジスルフィド結合を形成し、TGF-βスーパーファミリーの特徴であるシステインノット構造を形成します。9番目のシステインは、別のTGF-βタンパク質の9番目のシステインとジスルフィド結合を形成し、二量体を形成します。 [19] TGF-βの他の多くの保存された残基は、疎水性相互作用を通じて二次構造を形成すると考えられています。5番目と6番目の保存されたシステインの間の領域には、タンパク質の表面に露出し、TGF-βの受容体結合と特異性に関係する、TGF-βタンパク質の最も多様な領域があります。
潜在性TGF-β複合体
3 つの TGF-β はすべて、TGF-β ホモ二量体に加えてプロペプチド領域を含む前駆体分子として合成されます。[20]合成された後、TGF-β ホモ二量体は、TGF-β 遺伝子産物の N 末端領域に由来するタンパク質である潜在関連ペプチド (LAP) と相互作用し、小型潜在複合体 (SLC) と呼ばれる複合体を形成します。この複合体は、潜在 TGF-β 結合タンパク質 (LTBP) と呼ばれる別のタンパク質と結合するまで細胞内に留まり、大型潜在複合体 (LLC) と呼ばれるより大きな複合体を形成します。この LLC が細胞外マトリックス(ECM) に分泌されます。[21]
ほとんどの場合、LLCが分泌される前に、TGF-β前駆体はプロペプチドから切断されますが、非共有結合によってプロペプチドに付着したままになります。[22]分泌後、 LTBPとLAPの両方を含む不活性複合体として細胞外マトリックスに残り、活性TGF-βを放出するためにさらに処理される必要があります。[23] TGF-βはジスルフィド結合によってLTBPに付着し、受容体への結合を防ぎ、不活性な状態を維持します[要出典]。異なる細胞メカニズムには異なるレベルのTGF-βシグナル伝達が必要であるため、このサイトカインの不活性複合体はTGF-βシグナル伝達を適切に媒介する機会を提供します。[23]
LTBPには、LTBP-1、LTBP-2、LTBP-3、LTBP-4の4つのアイソフォームが知られています。[24] LAPまたはLTBPの変異や変化は、不適切なTGF-βシグナル伝達を引き起こす可能性があります。LTBP-3またはLTBP-4を欠損したマウスは、変化したTGF-βシグナル伝達を持つマウスで見られる表現型と一致する表現型を示します。[25]さらに、特定のLTBPアイソフォームは、特定のLAP•TGF-βアイソフォームと関連する傾向があります。たとえば、LTBP-4はTGF-β1にのみ結合すると報告されており、[26]そのため、LTBP-4の変異は、主にTGF-β1が関与する組織に特有のTGF-β関連合併症を引き起こす可能性があります。さらに、LAP 内の構造的差異により、特定の活性化因子によって生成される特定の刺激に対して選択的な、異なる潜在性 TGF-β 複合体が提供されます。
アクティベーション
TGF-βは重要な細胞活動の調節に重要ですが、現在知られているTGF-β活性化経路はわずかであり、提案されている活性化経路の背後にある完全なメカニズムはまだよく理解されていません。 既知の活性化経路には細胞または組織に特異的なものもあれば、複数の細胞タイプおよび組織で見られるものもあります。[23] [27]プロテアーゼ、インテグリン、pH、および活性酸素種は、以下で説明するように、TGF-βを活性化できる現在知られている因子のほんの一部です。[28] [29] [30]これらの活性化因子の摂動が制御されていないTGF-βシグナル伝達レベルにつながり、炎症、自己免疫疾患、線維症、癌、白内障などのいくつかの合併症を引き起こす可能性があることはよく知られています。[31] [32]ほとんどの場合、活性化されたTGF-βリガンドは、TGF-β受容体IおよびIIが結合できる限り、TGF-βシグナル伝達カスケードを開始します。これはTGF-βとその受容体との間の高い親和性によるもので、TGF-βシグナル伝達がシグナル伝達を媒介するために潜伏システムを利用する理由を示唆している。[23]
インテグリン非依存性活性化
プロテアーゼとメタロプロテアーゼによる活性化
プラスミンといくつかのマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は、いくつかのECM成分のタンパク質分解を誘導することにより、腫瘍の浸潤と組織のリモデリングを促進する上で重要な役割を果たします。[28] TGF-βの活性化プロセスでは、マトリックスからLLCが放出され、続いてLAPがさらにタンパク質分解されてTGF-βが受容体に放出されます。MMP -9とMMP-2は、潜在性TGF-βを切断することが知られています。[31] LAP複合体には、このTGF-βの放出の潜在的な標的となり得るプロテアーゼ感受性ヒンジ領域が含まれています。[32] MMPがTGF-βの活性化に重要な役割を果たすことが証明されているにもかかわらず、MMP-9およびMMP-2遺伝子の変異を持つマウスは依然としてTGF-βを活性化することができ、TGF-β欠損表現型を示さないことから、これは活性化酵素間の冗長性を反映している可能性があり[23] 、他の未知のプロテアーゼが関与している可能性があることを示唆しています。
pHによる活性化
酸性条件はLAPを変性させる可能性がある。培地を極端なpH（1.5または12）で処理すると、放射性受容体アッセイで示されるようにTGF-βの顕著な活性化が得られたが、弱酸性処理（pH 4.5）ではpH 1.5で達成された活性化の20～30％しか得られなかった。[33]
活性酸素種（ROS）による活性化
LAPの構造はその機能を維持する上で重要である。LAPの構造変化はLAPとTGF-βの相互作用を妨げ、活性化につながる可能性がある。このような変化を引き起こす要因としては、活性酸素種（ROS）からのヒドロキシルラジカルが挙げられる。TGF-βは生体内でのROS放射線曝露後急速に活性化された。[29]
トロンボスポンジン1による活性化
トロンボスポンジン-1（TSP-1）は、健康な患者の血漿中に50～250 ng/mlの範囲で存在するマトリセルラー糖タンパク質です。[34] TSP-1レベルは、傷害に対する反応や発達中に増加することが知られています。[35] TSP-1は、潜在性TGF-β複合体と直接相互作用を形成することで潜在性TGF-βを活性化し[36]、成熟したTGF-βへの結合を防ぐ構造再編成を引き起こします。[37]
アルファ(V)含有インテグリンによる活性化
潜在性TGF-β1活性化に関与するインテグリンの一般的なテーマは、β6インテグリン、[38] αVインテグリン、[39] β8インテグリン、およびLAPの変異/ノックアウトを調べた研究から生まれました。これらの変異は、TGF-β1ノックアウトマウスで見られる表現型に類似した表現型を生み出しました。[40]現在、αVを含むインテグリンが潜在性TGF-β1を活性化する方法については2つのモデルが提案されています。最初の提案モデルは、潜在性TGF-β1複合体の構造変化を誘導し、それによって活性TGF-β1を放出するものであり、2番目のモデルはプロテアーゼ依存性メカニズムによるものです。[30]
構造変化メカニズム経路（タンパク質分解なし）
αVβ6インテグリンは、TGF-β1活性化因子として同定された最初のインテグリンでした。[23] LAPには、αVを含むインテグリンの大部分によって認識されるRGDモチーフが含まれており、[41] αVβ6インテグリンは、LAP-β1とLAP-β3に存在するRGDモチーフに結合することでTGF-β1を活性化できます。[42]結合すると、接着を介した細胞力を誘導し、それが生化学的シグナルに変換され、TGFbを潜在複合体から解放/活性化することができます。[43]この経路は、上皮細胞におけるTGF-βの活性化で実証されており、MMPとは関連がありません。[44]
インテグリンプロテアーゼ依存性活性化メカニズム
MMP-2とMMP-9は潜在性TGFβ複合体のタンパク質分解を介してTGF-βを活性化することができるため、 [31] αVを含むインテグリンは潜在性TGF-β複合体とMMPの間に密接な接続を作成することでTGF-β1を活性化します。インテグリンαVβ6とαVβ3は潜在性TGF-β1複合体とプロテアーゼに同時に結合し、LAPの構造変化を同時に誘導し、プロテアーゼを近接して隔離することが示唆されています。MMPが関与しているかどうかにかかわらず、このメカニズムは依然としてインテグリンの会合を必要とし、それが非タンパク質分解経路になります。[30] [45]
シグナル伝達経路
標準的なシグナル伝達：SMAD経路
Smad は、細胞内シグナル伝達タンパク質および TGF-β ファミリーのシグナル伝達分子の転写因子のクラスです。この経路は、概念的には、例えば B 細胞アイソタイプスイッチング経路に関与するサイトカイン受容体の活性化を特徴とするJak-STAT シグナル伝達経路に似ています。前述のように、TGF-β リガンドが TGF-β 受容体に結合すると、タイプ 2 受容体キナーゼがタイプ 1 受容体キナーゼをリン酸化して活性化し、シグナル伝達カスケードを活性化します。Smad の場合、受容体活性化 Smad はタイプ 1 TGF-β 受容体キナーゼによってリン酸化され、他の Smad と複合体を形成し、細胞核に移行してさまざまなエフェクターの転写を誘導します。[46]
より具体的には、活性化された TGF-β 複合体は TGF-β 受容体のタイプ 2 ドメインに結合し、タイプ 1 受容体をリクルートしてリン酸化します。タイプ 1 受容体は次に受容体制御 SMAD (R-SMAD) をリクルートしてリン酸化します。次に R-SMAD は共通 SMAD (coSMAD) SMAD4に結合し、ヘテロ二量体複合体を形成します。次にこの複合体は細胞核に入り、そこでさまざまな遺伝子の転写因子として働きます。その中には、アポトーシスを誘発するミトゲン活性化プロテインキナーゼ8 経路を活性化する遺伝子も含まれます。SMAD 経路はフィードバック阻害によって制御されます。SMAD6 と SMAD7 はタイプ I 受容体をブロックする可能性があります。[47]また、SMAD-3 経路を介した TGF-β 依存性シグナル伝達が、後のセクションで説明する TGF-β の阻害機能の多くに関与しており、そのため腫瘍形成に関与しているという十分な証拠もあります。[48]
SmadはTGF-βによって制御される唯一のシグナル伝達経路ではありません。非Smadシグナル伝達タンパク質は、最終的にSmadと協力したり、他の主要なシグナル伝達経路とクロストークしたりする並行シグナル伝達を開始することができます。その中でも、細胞外制御キナーゼ（ERK1および2）、Jun N末端キナーゼ（JNK）、p38 MAPKを含むミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）ファミリーは、TGF-βシグナル伝達において重要な役割を果たします。[49] ERK1および2は、上皮成長因子などのミトゲン刺激によって誘導されるRaf-Ras-MEK1/2経路を介して活性化されます。 [50]一方、JNKおよびp38 MAPKは、ストレス刺激によりTGF-β活性化キナーゼ1（TAK1）によって活性化されるMAPKキナーゼによって活性化されます。[51]
DAXX経路によるアポトーシス
TGF-βはヒトリンパ球および肝細胞においてアポトーシス、すなわちプログラム細胞死を誘導する。この機能の重要性は、過剰増殖および制御不能な自己免疫を経験するTGF-β欠損マウスにおいて明らかである。[43]細胞死関連タンパク質6（DAXX）と細胞死受容体Fasとの関連とは別のアポトーシス経路において、DAXXと2型TGF-β受容体キナーゼとの関連および結合の証拠があり、DAXXは2型TGF-β受容体のC末端領域に結合する。[52]正確な分子メカニズムは不明ですが、大まかに言うと、DAXXはホメオドメイン相互作用タンパク質キナーゼ2（HIPK2）によってリン酸化され、それがアポトーシスシグナル誘導キナーゼ1 （ASK1）を活性化し、それがJunアミノ末端キナーゼ（JNK）経路を活性化して、隣の画像の左側のパネルに見られるようにアポトーシスを引き起こします。[53] [54]
TGFβ受容体阻害剤
ガルニセルチブは選択的かつ強力なTGFβRIキナーゼ阻害剤である。[55]
TGF-β模倣物
寄生性線虫Heligmosomoides polygyrus は、哺乳類の TGF-β が TGFβR 複合体に結合して下流のシグナル伝達経路を誘発する能力を模倣する分子を分泌する。[56]この分子はHp -TGM と呼ばれ、TGF-β と配列相同性がなく、H. polygyrus によって生物学的に活性な形で分泌される。Hp -TGMは5 つのドメインで構成され、最初の 3 つは TGFβR 複合体との相互作用に不可欠であることが示されており、ドメイン 4 と 5 の機能はまだわかっていない。[57] [58]重要なのは、Hp -TGM はマウスの体内でTGF-β よりも線維化を誘発しにくく、TGF-β によって誘発されるものよりもはるかに安定したヒトFOXP3 +制御性 T 細胞集団を誘発できるため、新しい治療薬として有望であることだ。[59]
免疫細胞への影響
Tリンパ球
TGF-β1は、CD4 + T細胞から 、制御機能を持つ誘導T reg 細胞（iT reg細胞）と炎症性サイトカインを分泌するT h 17細胞の誘導に役割を果たします。 [60] [61]
TGF-β1単独では活性化Tヘルパー細胞からのFOXP3の発現とT regの分化を促進するが、この分化のメカニズムは誘導T制御細胞と天然T制御細胞の両方で不明である。マウスモデルでは、TGF-β1の効果は年齢に依存しているようである。[62]
研究によると、試験管内でのTGF-β1の中和は、ヘルパーT細胞のT h 17細胞への分化を阻害する。T h 17細胞の生成におけるTGF-β1の役割は、抗炎症性サイトカインとしての主要な概念に反するが、炎症性免疫細胞と抗炎症性免疫細胞に共通する要件は、これら2つの細胞タイプの不均衡が自己免疫との重要なつながりになり得ることを示唆している。[60] T h 17細胞の分化には、TGF-β1に加えて、転写因子STAT3を活性化する役割を果たす活性化樹状細胞からのIL-6による共活性化が必要である。しかし、T h 17分化の分子メカニズムは十分に理解されていない。[62] T h 17細胞は、調節機能を発揮できることが示されている点でT h 1およびT h 2系統とは異なるため、これは免疫系におけるTGF-β1の調節機能のさらなる証拠である。[63]
Bリンパ球
TGF-βは主にBリンパ球に対して阻害効果を持ちます。TGF-βはB細胞の増殖を阻害します。正確なメカニズムは不明ですが、TGF-βが転写因子Id3を誘導し、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子21（G1期とS期を介した細胞周期の進行を制御する因子）の発現を誘導し、c-mycやATMなどの他の重要な制御遺伝子を抑制することでB細胞の増殖を阻害するという証拠があります。[64] [65]自然免疫応答の活性化における重要な表面分子であるCD40は、Smad7の発現を誘導して、TGF-βによって誘導されたB細胞の増殖阻害を逆転させることができます。[66] TGF-βはまた、B細胞の活性化を阻害し、ヒトとマウスの両方のB細胞でクラススイッチIgAを促進し、抗体産生に対して阻害機能を持っています。[64]
TGF-βは未熟または休止期B細胞のアポトーシスも誘導します。そのメカニズムは不明ですが、抗増殖経路と重複している可能性があります。TGF-βは、B細胞増殖の阻害と同様にc-mycをダウンレギュレーションすることが示されている。また、NF-κB阻害剤IKBaを誘導し、NF-κBの活性化を阻害することも知られています。[67] NF-κBは、IL-1、TNF-a、ディフェンシンなどのサイトカインの産生を制御する転写因子ですが、アポトーシスにおける機能はこの機能とは別のものである可能性があります。
マクロファージ
文献における一般的な見解は、TGF-βが休止期の単球を刺激し、活性化マクロファージを阻害するということにある。単球の場合、TGF-βは抗炎症反応の上方制御因子としてだけでなく、化学誘引物質としても機能することが示されている。[68]しかし、TGF-βは単球とマクロファージにおける炎症性サイトカイン産生を下方制御することも示されており、これは前述のNF-κBの阻害によるものと考えられる。[69]この矛盾は、TGF-βの効果が状況に大きく依存することが示されているという事実によるものと考えられる。[70]
TGF-βは痩せたマウスに見られる代替マクロファージ活性化に役割を果たしていると考えられており、これらのマクロファージは抗炎症表現型を維持しています。この表現型は肥満マウスでは失われており、肥満マウスは痩せたマウスよりもマクロファージが多いだけでなく、慢性的に炎症を誘発する環境に寄与するTNF-αやその他の炎症誘発性サイトカインを放出する古典的に活性化されたマクロファージも持っています。[71]
細胞周期
TGF-βは、 G 1期の進行を阻害することで細胞周期の調節に重要な役割を果たします。TGF-βはp15およびp21タンパク質の合成を引き起こし、網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）のリン酸化を担うサイクリン：CDK複合体を阻害します。したがって、TGF-βは周期のG 1期の進行を阻害します。 [72]そうすることで、TGF-βはG 1細胞周期の進行に関与する遺伝子であるc-mycの発現を抑制します。[72]
臨床的意義
癌
正常細胞では、TGF-βはシグナル伝達経路を介して作用し、細胞周期をG1期で停止させて増殖を止め、分化を誘導し、アポトーシスを促進します。多くの癌細胞では、TGF-βシグナル伝達経路の一部が変異しており、TGF-βは細胞を制御できなくなっています。これらの癌細胞は増殖します。周囲の間質細胞（線維芽細胞）も増殖します。両方の細胞でTGF-βの産生が増加します。このTGF-βは周囲の間質細胞、免疫細胞、内皮細胞および平滑筋細胞に作用します。それは免疫抑制と血管新生を引き起こし、癌をより浸潤させます。[73] TGF-β1は肝星細胞（HSC）を活性化するプロセスに関与しており、肝線維症の程度はTGF-βレベルの上昇に比例しています。研究により、ACTA2 は、肝線維症につながる HSC の収縮特性を高める TGF-β 経路に関連していることが示されています。[74] TGF-β はまた、通常、炎症 (免疫) 反応で癌を攻撃するエフェクター T 細胞を、炎症反応をオフにする制御 (抑制) T 細胞に変換します。正常な組織の完全性は、接着分子を発現し、サイトカインを分泌する異なる細胞タイプ間のフィードバック相互作用によって維持されます。癌におけるこれらのフィードバック機構の破壊は、組織を損傷します。TGF-β シグナル伝達が癌細胞内の NF-κB 活性を制御できない場合、少なくとも 2 つの潜在的な影響があります。1 つ目は、活性化された免疫細胞の存在下で悪性腫瘍が存続することを可能にすること、2 つ目は、癌細胞がアポトーシスおよび抗炎症メディエーターの存在下で生き残るため、免疫細胞よりも長く存続することです。[75]
さらに、転写因子としてのフォークヘッドボックスタンパク質3 （ FOXP3 ）は、制御性T（ Treg）細胞の重要な分子マーカーです。FOXP3多型（rs3761548）は、Treg機能とIL-10、IL-35、TGF-βなどの免疫調節性サイトカインの分泌に影響を与えることで、胃癌などの癌の進行に関与している可能性があります。[76]
結核
結核菌感染症は、肺内の活性TGF-βレベルの上昇をもたらすことが示されています。 [77] [78] TGF-βが免疫細胞に対して広範囲に抑制効果を持つことから、コンピューターモデリングでは、TGF-β阻害が免疫応答と感染結果を改善する可能性があることが予測されています。 [79]動物モデルの研究では、TGF-βが免疫応答を弱め、TGF-βシグナル伝達を排除するとT細胞応答が強化され、細菌負荷が減少することがさらに示されています。 [80] [81] [82]したがって、TGF-βを阻害する治療法は、結核の治療を改善する可能性があるかもしれません。
心臓病
ある動物実験では、コレステロールが心血管細胞のTGF-βに対する反応性とその保護特性を抑制し、動脈硬化や心臓病の発症につながることが示唆されているが、一方でコレステロール値を下げるスタチンという薬剤は、心血管細胞のTGF-βの保護作用に対する反応性を高める可能性がある。[83]
TGF-βはゼブラフィッシュの心臓の再生に関与しています。
マルファン症候群
TGF-βシグナル伝達は、おそらくマルファン症候群の発症にも大きな役割を果たしている。 [84]マルファン症候群は、身長の不均衡、クモ指症、水晶体偏位、および僧帽弁逸脱や大動脈解離の可能性を高める大動脈拡大などの心臓合併症を特徴とする疾患である。マルファン症候群の根本的な欠陥は、通常弾性繊維の重要な構成要素である糖タンパク質 フィブリリンIの合成不全であるが、罹患マウスにTGF-β拮抗薬を投与するとマルファン症候群の表現型が緩和されることが示されている。[85]これは、マルファン症候群の症状は結合組織障害と一致しているように見えるかもしれないが、そのメカニズムはフィブリリンによるTGF-βの隔離の減少に関連している可能性が高いことを示唆している。[86]
ロイス・ディーツ症候群
TGF-β シグナル伝達は、TGF-β 受容体の変異によって引き起こされる ロイス・ディーツ症候群でも妨げられます。
肥満と糖尿病
TGF-β/SMAD3シグナル伝達経路は、グルコースとエネルギーの恒常性の調節に重要であり、糖尿病性腎症に役割を果たしている可能性があります。
マクロファージに関するセクションで述べたように、肥満におけるTGF-βシグナル伝達の喪失は、肥満の場合に生成される炎症環境の一因となります。[71]
多発性硬化症
IL-2存在下でTGF-βによって刺激された誘導性T制御細胞（iTreg）は、FOXP3とIL-10を介した反応を介して、多発性硬化症（MS）の動物モデルである実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）の発症を抑制した。これは、TGF-βとiTregがMSの制御と治療に役割を果たしている可能性を示唆している。[87]
多発性硬化症と診断された患者では、TGF-βのレベルの低下が観察されている。[88]多発性硬化症におけるその役割は、Th17細胞のアポトーシスを制御するTGF-βの役割によって説明できる。[88] TGF-βレベルが低下すると、Th17細胞のアポトーシスを誘導することができなくなる。[88] Th17細胞はTNF - αを分泌し、これがTNF受容体1を介してオリゴデンドログリアの脱髄を誘導する。[89] TGF-βレベルの低下はTh17細胞の増加につながり、続いてTNFαレベルが上昇する。[88]その結果、ニューロンの脱髄が起こる。[88] TGF-βはオリゴデンドロサイト（ミエリン鞘産生細胞）の成長を誘導することも観察されている。 [88]したがって、MS中のTGF-βレベルの低下は、ニューロンの再髄鞘化も妨げる可能性がある。[88]
神経学的
アルツハイマー病患者の血液と脳脊髄液には対照群と比較してTGF-βの濃度が高いことが分かっており[90] 、これはアルツハイマー病の症状と病理につながる神経変性カスケードに関与している可能性を示唆している。神経機能障害におけるTGF-βの役割は、現在も活発に研究されている分野である。[91] [92]
他の
TGF-β経路の過剰活性化、すなわちTGF-β2の増加[93]が円錐角膜患者の研究で報告されている[94]。
動物実験や一部のヒト研究では、母乳中のTGF-βが乳児の免疫反応の発達に重要な免疫調節因子であり、アトピー性疾患や自己免疫のリスクを緩和する可能性があるという十分な証拠がある。[95]
皮膚の老化は、皮膚に美しい外観と質感を与える皮下脂肪を減少させるTGF-βによって部分的に引き起こされます。TGF -βは、真皮線維芽細胞の脂肪細胞への変換を阻害することでこれを行います。皮膚を支える脂肪細胞が減少すると、皮膚はたるみ、しわが寄ってしまいます。皮下脂肪はまた、細菌感染と戦うペプチドであるカテリシジンを生成します。[96] [97]
参照
- TGF-βの先駆的な観察を行った分子生物学者、アニタ・ロバーツ
- ジアッド・マラットは、制御性T細胞とそれに関連する抗炎症性サイトカインであるIL-10とTGF-βが動脈硬化の予防に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
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さらに読む
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外部リンク
- ncbi.nlm.nih.gov の TGF ベータ産生遺伝子の説明
- genome.ad.jp の TGF ベータシグナル伝達経路の図
- TGF-βシステム—Nature Reviews Molecular Cell Biology
- SMART :TGFB ドメイン注釈 —欧州分子生物学研究所ハイデルベルク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の TGF-beta
- 生化学者がTGF-βとその受容体の構造を解明。2008年 - TGFB受容体のTGF-β3二量体を示す
- ヒト潜在性TGF-β1の測定
- TGFベータ経路図
- IntroPro エントリー - IPR016319