活動依存可塑性

活動依存的可塑性は、認知機能と個人的経験の使用から生じる機能的および構造的な神経可塑性の一形態である。 ^{[1]したがって、}学習と新しい記憶の形成の生物学的基礎となる。^{[1] [2]}活動依存的可塑性は、内因性または内因性の活動から生じる神経可塑性の一形態であり、電気脳刺激や薬物誘発性神経可塑性などの外因性または外因性要因から生じる神経可塑性の形態とは対照的である。 ^[1]脳の自己リモデリング能力は、記憶を保持し、運動機能を改善し、理解力と発話力を高めるなど、脳の能力の基礎を形成している。記憶を保持し形成するというこの特性は、神経可塑性と関連しており、したがって個人が日常的に実行する多くの機能と関連している。^{[3]この可塑性は、神経活動の増加時に様々な}シグナル分子（カルシウム、ドーパミン、グルタミン酸など）によって活性化されるシグナル伝達カスケードによって引き起こされる遺伝子発現の変化の結果として発生します。 ^[4]

能動的な機能に適応する脳の能力により、人間は相対的な使用と活動に基づいて特定のプロセスに特化することができます。たとえば、右利きの人は左手でどんな動作もうまくできないかもしれませんが、利き手ではない手で継続的に練習することで両利きになることができます。

神経可塑性という考え方は、1890年にウィリアム・ジェームズが心理学原理で初めて提唱しました。1900年代前半、「可塑性」という言葉は科学界全体で直接的および間接的に否定されました。脳は成人期に完全に発達し、臨界期を過ぎると特定の領域の機能は変化しないという事実をほぼ全員が満場一致で支持したため、多くの科学者は資金を得るのに苦労しました。脳の各領域には決まった特定の機能があると信じられていました。それにもかかわらず、数人の先駆者がさまざまな実験や研究を通じて可塑性という考えを推し進めました。活動依存的可塑性の現在の進歩に貢献した人は他にもいますが、以下の人々は初期に非常に効果的な結果とアイデアを提供しました。

活動依存的可塑性の歴史は、ポール・バッハ・イ・リタから始まった。脳の発達は成人で完了するという従来のイデオロギーに基づき、バッハ・イ・リタは1960年代後半から1970年代にかけて、脳は変化できることを証明するいくつかの実験を設計した。その中には、1969年に触覚画像投影によって盲人のために提供された極めて重要な視覚代替法が含まれていた。^[5]この実験の根底にあるのは、1つの感覚を別の感覚を検出するために使用するというものであり、この場合は舌の触覚を使用して周囲を視覚化する。この実験は時代を何年も先取りしており、多くの疑問と応用をもたらした。1986年にバッハ・イ・リタは同様の実験を再度報告しており、目隠しをした被験者の人差し指先に振動触覚刺激を与えた。^[6]この実験は大きな成果を生まなかったものの、研究を裏付け、さらなる調査を提案した。 1998年、彼のデザインはさらに発展し、舌に49点の電気触覚刺激アレイを取り付けて再度テストされました。^[7]彼は、5人の目が見える成人被験者が、あらゆるサイズの形状を79.8%の確率で認識したことを発見しました。これは驚くべき発見で、舌の電気触覚刺激を視覚的に受け入れられる実用的な盲人用デザインに組み込むことにつながったのです。その後、彼は2003年の「脳で見る」など、視覚学習に関連する脳の可塑性について論じた他の論文を多数発表しました。^[8]ここでは、脳に渡される情報の領域内の他の可塑性メカニズムによって画像が強調され、認識されます。

活動依存的可塑性の分野におけるもう一人の先駆者は、現在カリフォルニア大学サンフランシスコ校で神経科学の教授を務めるマイケル・メルゼニッチ氏です。彼の貢献の 1 つは、可塑性による変化後の皮質領域の再編成をマッピングして文書化することです。^{[9]成体サルの}一次体性感覚皮質 に記録された変化を評価しながら、皮膚の活動スケジュールの変化が皮質モデリングにどのように再マップされるかや、脳の表象リモデリングに影響を与える他の要因など、データのいくつかの特徴に注目しました。これらの研究における彼の発見は、それ以来、青少年の発達や言語学習障害のある子供たちに応用されています。コンピューター上での適応型トレーニング演習を含む多くの研究を通じて、彼は彼らの時間的処理スキルを向上させる方法をうまく設計しました。これらの適応型対策には、回答するために脳の複数の領域を使用するワードプロセッシングゲームや理解テストが含まれます。この研究結果は、後に1996年にFast ForWordプログラムの開発に結びつきました。このプログラムは、幼稚園から高校3年生までの子供たちの認知能力を「音韻意識」の発達に重点を置くことで高めることを目指しています。^[10] このプログラムは、さまざまな認知障害を持つ子供たちの支援に非常に効果的であることが証明されています。さらに、自閉症や知的障害などの特定の障害とその原因に関する詳細な研究につながっています。^[11] 科学者チームとともに、メルツェニッチは、自閉症は、刺激による強い表現が行動を支配し、それに比べて弱い刺激は実質的に無視されるという単一チャネル知覚を探求するという証拠を提供することに貢献しました。

ニューロンは脳の基本的な機能単位で、信号を通じて情報を処理および伝達します。感覚ニューロンや運動ニューロンなど、機能に基づいてさまざまな種類のニューロンを識別できます。それぞれが特定の刺激に反応し、それぞれの適切な化学信号を他のニューロンに送信します。ニューロンの基本構造はここ右側に示されており、遺伝情報を含む核、主に他のニューロンからの入力を受信する樹状突起を備えた細胞体または細胞体、出力情報を他のニューロンに運ぶ軸索終末を備えた細長い軸索で構成されています。 ^[12]樹状突起と軸索は、シナプスと呼ばれる小さな接続を介して接続されています。ニューロンのこのコンポーネントには、情報の伝達を可能にするさまざまな化学メッセンジャーとタンパク質が含まれています。基本的に可塑性機能につながるのは、タンパク質の多様性と信号の効果です。

脳のほとんどの領域では、何らかの形で活動依存の可塑性が観察されています。特に、感覚および運動マップの再編成には、相対的な活動に関連するさまざまな経路と細胞構造が関与していると考えられています。

シナプス可塑性には多くの分子が関与している。特に、AMPA受容体とNMDA受容体は、ニューロン間の長期および短期増強のメカニズムにおける重要な分子である。NMDA 受容体は活性化による局所的な活動を検出し、シナプス後細胞のシグナル伝達を変更する。シナプス前受容体とシナプス後受容体間の活動と協調の増加は、より永続的な変化をもたらし、可塑性をもたらす。ヘブの仮説は、シナプス末端が相関活動によって強化され、新しい枝が発芽すると述べることで、この事実に対処している。しかし、活動が弱まり最小限になった末端は、最終的にシナプス接続を失い、劣化する。^[13]

すべての分子シグナル伝達の主なターゲットは、 GABA作動性ニューロンによって形成される抑制性接続です。これらの受容体はシナプス後部位に存在し、局所抑制性シナプスの調節とともに、臨界期の変化に非常に敏感であることがわかっています。受容体に何らかの変化が生じると、影響を受ける細胞内のカルシウム濃度が変化し、最終的には樹状突起と軸索の分岐に影響を与える可能性があります。 ^{[14]この濃度変化は、多くの}キナーゼが活性化された結果であり、その副産物は特定の遺伝子発現を高める可能性があります。

さらに、発達過程における多くの分子のコーディングと生成を担うWgシナプス後経路は双方向に刺激され、シナプス後ニューロンの下流の変化に関与していることがわかっています。しかし、Wgシナプス前経路が活性化されると、転写と翻訳を通じて細胞骨格構造が変化します。^[15]

細胞接着分子（CAM）も可塑性において重要であり、シナプス全体のシグナル伝達を調整するのに役立つ。より具体的には、細胞外マトリックスタンパク質の受容体でありCAMに関与するインテグリンは、シナプスの成熟と記憶形成に明確に組み込まれている。これらは、興奮性シナプス強度、すなわち長期増強（LTP）のフィードバック制御において重要な役割を果たし、 AMPA受容体を調節してシナプス強度を制御し、その結果、迅速で短いシナプス電流が生じる。 [ ^16]しかし、連合学習における活動依存性シナプス可塑性に必要であることが発見されたのは、代謝型グルタミン酸受容体1（mGlu1）である。^[17]

活動依存的可塑性は一次視覚野に見られます。一次視覚野は視覚刺激を処理し、能動的な感覚と覚醒状態に基づいて経験した刺激を修正できる脳の領域です。シナプス伝達は明暗サイクルに対して興奮状態と抑うつ状態の間を移動する傾向があることが知られています。ラットの実験により、警戒状態の視覚経験は視覚野の反応性と可塑性の変化の増加につながることがわかりました。^[18] さらに、抑うつ状態は刺激を否定的に変化させ、反応がそれほど活発ではないことがわかりました。この実験は、視覚野でさえ視覚探索と動物の覚醒状態の両方に依存しているため、活動依存的可塑性を達成できることを証明しています。

活動依存可塑性は、学習や新しいことを理解する能力において非常に重要な役割を果たします。これは、使用と機能の相対的な量に応じて個人の脳を適応させるのに役立ちます。本質的には、活動によって駆動されるシナプス強度の変化に基づいて記憶を保持および発達させる脳の能力であり、これによりより強力な情報学習が可能になります。学習と記憶に関連するシナプス可塑性の基礎を提供するのは、樹状突起棘の成長と適応の性質であると考えられています。 [ 19 ]樹状^突起 棘は、シナプス入力をニューロン出力に変換し、シナプス間の関係を定義することによってこれを実現します。

最近の研究では、シナプスの成長と活動依存性可塑性に重要な役割を果たす特定の遺伝子も特定されています。それは、マイクロRNA 132遺伝子（miR132）です。^[20]この遺伝子はcAMP応答エレメント結合（CREB）タンパク質経路によって制御され、活性化されると樹状突起の成長を促進することができます。miR132遺伝子は、脳の可塑性に関与するもう1つの要素であり、ニューロン間のより強い接続を確立するのに役立ちます。

学習と記憶に関与するもう一つの可塑性関連遺伝子はArc/Arg3.1である。Arc遺伝子は活動によって制御され^[21]、転写されたmRNAは活性化シナプス部位に局在し^{[22] [23]}、翻訳されたタンパク質はAMPA受容体の輸送に役割を果たす。^[24] Arcは、シナプス入力に応答して急速に転写される前初期遺伝子（IEG）と呼ばれるタンパク質クラスのメンバーである。ニューロンのIEG応答全体を構成する推定30〜40の遺伝子はすべて、典型的な活動依存性遺伝子であり、いくつかは学習と記憶に関与している。たとえば、 zif268、Arc、β-アクチビン、tPA、Homer、およびCOX-2はすべて、学習と記憶の細胞相関である長期増強（LTP）に関与している^[25]。

活動依存性可塑性にはさまざまなメカニズムが関与している。これらには、LTP、長期抑圧（LTD）、シナプス除去、神経新生、シナプス形成などがある。^[3] 活動依存性可塑性のメカニズムは、膜の脱分極とカルシウム流入をもたらし、それが今度はシナプス接続と遺伝子転写に影響を及ぼす細胞変化を誘発する。本質的には、ニューロン活動は樹状突起の分岐とシナプスの発達に関連する遺伝子発現を制御する。活動依存性転写関連遺伝子の変異は、神経疾患につながる可能性がある。各研究の知見は、発話、運動、理解、記憶など、さまざまなタスクを改善しながら、脳の適切な発達を助けることを目指している。さらに、知見は可塑性によって誘発される発達をよりよく説明している。

出生後の生活において、神経系の発達にとって重要なステップはシナプス除去であることが知られています。シナプス接続と強度の変化はLTPとLTDの結果であり、活動依存性シナプス発達タンパク質である脳由来神経栄養因子（BDNF）の放出によって強く制御されています。 ^{[26] [27]} BDNFに加えて、Nogo-66受容体、より具体的にはNgR1も、ニューロン構造の発達と制御に関与しています。^[28]この受容体が損傷すると、無意味な^{[漠然とした]} LTPとLTDの減衰につながります。どちらの状況も、NgR1がシナプス可塑性の調節因子であることを示唆しています。実験から、LTDを誘発する刺激はシナプス強度の低下と接続の喪失につながりますが、低周波刺激と同時に組み合わせると、シナプス接続の再構築に役立つことがわかりました。この発見の意味には、受容体損傷を患う人々を助け、LTP の背後にあるメカニズムについての洞察を提供することが含まれます。

活動依存性可塑性の別の研究モデルには、適応運動行動に関連する情報処理に関与し、長期的なシナプス変化を示す興奮性皮質線条体経路が含まれる。シナプス強度の変化は運動学習に関与し、グルタミン酸作動性皮質線条体経路とドーパミン作動性黒質線条体経路の同時活性化に依存する。これらはパーキンソン病で影響を受ける経路と同じであり、この疾患におけるシナプスの変性が、一部の認知能力の喪失の原因である可能性がある。^[29]

可塑性は脳の発達、修復、認知プロセスに関与しているため、脳機能の基本的な特性であるため、その適切な制御は正常な生理機能に不可欠です。活動依存性可塑性に関連する遺伝子のいずれかの変異は、さまざまな程度の知的障害と正の相関関係にあることがわかっています。^[30]可塑性に関連する 2つのタイプの知的障害^{[説明が必要]は、機能不全のニューロン発達またはシナプス組織化に関与する分子メカニズムの変化に依存しています。これらのタイプのいずれかに合併症が発生すると、脳の能力と}理解力が大幅に低下する可能性があります。

一方、このような状態の人でも、継続的な挑戦と使用を通じて、失われた能力をある程度回復する能力があります。この例は、ノーマン・ドイジの「変化する脳」に見ることができます。バチ・リタの父親は、 65歳の男性で半身麻痺で話すこともできない脳卒中を患いました。1年間、這ったり、子供の基本的なゲームをしたり、鍋を洗ったりするなどの珍しい治療法を試した後、父親のリハビリはほぼ完了し、ニューヨーク市立大学の教授職に戻りました。^[31] 脳卒中からのこの驚くべき回復は、異常な行動や深刻な合併症のある人でも、多くの練習と忍耐によって、正常な機能をほぼすべて回復できることを証明しています。

最近の研究では、特定の遺伝子FMR1が活動依存性可塑性に大きく関与しており、脆弱X症候群（FraX）はこの遺伝子の機能喪失の結果であると報告されています。 FMR1遺伝子は、シナプス構造の活動依存性制御を媒介するタンパク質 FMRP を生成します。 この遺伝子の喪失または不在は、ほぼ確実に自閉症と知的障害の両方につながります。 ガット博士は、産物 FMRP を早期に導入すると、シナプスがほぼ完全に再構築されることを発見しました。 ただし、この方法は成熟した対象に導入した場合はそれほど効果的ではなく、FMR1の喪失を部分的にしか補えません。^[32]この遺伝子の発見は、この遺伝子とその産物が早期に作用してシナプス構造を構築するため、これらの異常のある幼児に対する介入の可能性のある場所を提供します。

米国のほとんどの人々に共通する問題は、高レベルのストレスと、継続的なストレスに関連する障害です。脳の多くの領域はストレスに非常に敏感で、長期間の暴露により損傷を受ける可能性があります。さらに重要なことは、記憶保持、理解、適応の向上に関与するメカニズムの多くは、ストレスによって直接抑制される2つの活動依存性可塑性メカニズムであるLTPとLTDに関係していると考えられていることです。この抑制の特定のメカニズムと可能な介入方法を発見するために、いくつかの実験が行われてきました。リー博士と他の数人は、TRPV1チャネルがLTPを促進し、LTDを抑制するターゲットであることを特定し、それによってシナプス可塑性と記憶保持の機能をストレスの影響から保護するのに役立っています。^[33]

活動依存性可塑性に関する今後の研究と疑問はほぼ無限です。なぜなら、その発見の意味合いによって多くの治療が可能になるからです。この分野では多くの進歩がありましたが、活動依存性可塑性のメカニズムをさらに理解することで、治療や治癒につながる可能性のある疾患は多種多様です。これらには、自閉症、さまざまな重度の知的障害、統合失調症、パーキンソン病、ストレス、脳卒中が含まれます。さまざまな疾患をより深く理解することに加えて、神経科医は免疫系によって生じる可塑性に注目すべきであり、そうするでしょう。なぜなら、それが疾患への大きな洞察をもたらし、新しい免疫中心の治療法の基礎も提供するからです。^[34]ニューロンの形態を制御する細胞メカニズムをよりよく理解することが、学習と記憶の病理学的状態に対する新しい治療法を発見するための次のステップです。