神経発達における細胞接着の役割

神経細胞カドヘリン（N-カドヘリン）接着分子が厳密に制御される足場細胞依存性移動は、発達中の神経組織における運動様式の1つを提供する。細胞移動中、N-カドヘリンは神経細胞をグリア線維に結合させ、細胞内アクチンネットワークのトレッドミリングによって生成された力をグリア線維に伝達することを可能にする。細胞-グリア線維界面を介した力の伝達は、多くの個々のN-カドヘリン/グリア線維相互作用の合計となり、移動に不可欠な牽引力のレベルを可能にする。これらの接着性カドヘリン分子は、移動中の神経細胞によって内部化され、リサイクルされることも示されている。このカドヘリンリサイクル機構は、神経接着に基づく移動経路において重要であると考えられている。^{[ 3 ]} カドヘリンに基づく移動は、中枢神経系の組織化、特に皮質層の形成に不可欠である。

N-カドヘリン経路は神経分化において重要な役割を果たしている可能性も示唆されており、N-カドヘリン経路のノックダウンは神経細胞の早期分化を引き起こす。

インテグリン依存性細胞移動は、細胞内環境と細胞外環境との間の機械的連結を形成するタンパク質プラークとして説明できます。この細胞移動の分類の主要な構成要素の1つであるインテグリンは、膜貫通タンパク質二量体であり、その外部ドメインでECM成分に、細胞内ドメインでアクチン細胞骨格成分に結合します。これらの接着は、アクチン逆行流機構（分子クラッチとして説明されています）とアクチン-ミオシンタンパク質収縮機構の両方を介して、細胞内空間と細胞外空間の間で力を連結します。これらの接着はメカノセンシングに関与していると考えられており、つまり、さまざまな物理的環境に曝されると物理的にも化学的にも反応します。^{[ 4 ]}

成長円錐は、構造的および化学的に感受性のある軸索誘導細胞小器官として機能します。成長円錐は非常に動的な性質を持ち、その周辺領域には絶えず逆行性の流れを受ける動的なアクチン細胞骨格が含まれています。この逆行性力は、成長円錐が方向指示に反応し、神経軸索を誘導するメカニズムを提供します。成長円錐はさまざまな機械的刺激に反応することが知られており、成長円錐が細胞外空間を移動する際にさまざまな機械的環境を経験するため、これは適切な神経系の発達に不可欠である可能性があります。研究によると、脳の異なる領域の成長円錐は機械的刺激に対して異なる反応を示す可能性があります。海馬に位置する神経細胞は、伸長に関連するさまざまな機械的剛性に対して感受性がないことが実証されていますが、背根神経節由来の細胞は、約 1 kPa の表面で最大の伸長を示します。海馬と背根神経節の両方の神経成長円錐は、剛性の高い基質上で牽引力の発生が増加します。^{[ 5 ]} 成長円錐はインテグリンなどのインテグリン移動機構を利用しますが、細胞移動の一種ではありません。

Thy-1（またはCD90.2 ）は、軸索誘導経路に関与することが示されている膜結合型糖タンパク質です。このタンパク質はGPI膜アンカーを含むため、高い可動性を示すことがわかっています。詳細の多くは不明ですが、Thy-1はアストロサイトに存在するタンパク質二量体インテグリンと相互作用し、神経突起の伸長を阻害する凝集体を形成することが知られています。Thy-1はsrcファミリーキナーゼ経路にも関与することが示されています。^{[ 6 ]}このアストロサイト-ニューロンフィードバックは、Thy-1のダウンレギュレーションが神経突起の伸長を促進する可能性があるため、損傷後のCNS組織修復に関与するメカニズムとして提案されています。追加の研究では、出生後のヒトにおけるThy-1の発現が数週間上昇していることが示されています。これは、組織修復に加えて、Thy-1が初期のCNS組織の発達と組織化に役割を果たしている可能性があることを示唆しています。^{[ 7 ] [ 8 ]}

L1ファミリータンパク質は、神経細胞の移動、軸索の成長、および適切なシナプス形成に関与しており、L1CAM、CHL1、NrCAM、およびニューロファシンが含まれます。L1細胞接着分子（L1CAM）は、1980年代半ばに神経関連組織の発達において重要であることが初めて発見され、約200～220 kDaの膜貫通型糖タンパク質です。L1CAMタンパク質の細胞外ドメインには、インテグリンやECMタンパク質との相互作用を可能にするIgG様およびフィブロネクチン-III（FN-III）リピートが含まれています。インテグリンと同様に、F1CAMは細胞内にアクチン細胞骨格と相互作用するドメインを発現します。L1ファミリータンパク質が中枢神経系の発達に関与しているという主張を裏付けるものとして、L1CAMが神経組織の初期成長段階、特に軸索末端で高発現しているという発見があります。海馬など脳の一部の領域では、成人期になってもL1CAMの発現が高いことが分かっているが、その正確な理由はまだ解明されていない。

神経発達や軸索誘導に関与していることから、L1CAMおよびL1ファミリータンパク質は中枢神経系の組織損傷を治療するための有用な治療薬となる可能性があると提唱されている。組織修復中に生体内でL1CAMの発現が上昇するという説もあり、これは中枢神経系の組織修復に有益であるという考えを裏付けるものとなるだろう。^{[ 9 ]}

メカノセンシングとは、細胞が環境中に存在する機械的刺激に応じて生物物理学的特性を変化させるプロセスである。様々な種類の細胞が、環境からの機械的信号に応じて挙動を変化させることはよく知られている。

インテグリンを介した接着は、ニューロンの伸長と発達のためにECMに力を伝達するだけでなく、ニューロンにおけるこれらのメカノセンシングプロセスにも機能している。生体内で外部環境の機械的特性を感知することで、分化や分岐などの細胞挙動が決定される。基質の剛性（約2～80kPa）を増加させると、隔離された神経突起の分岐と分岐長が生じることが実験的に確認されている。^{[ 10 ] [ 11 ]}