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| エイリアス | GLI2、CJS、HPE9、PHS2、THP1、THP2、GLIファミリージンクフィンガー2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 165230; MGI : 95728;ホモロジーン: 12725;ジーンカード：GLI2; OMA :GLI2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ジンクフィンガータンパク質GLI2は、 GLIファミリージンクフィンガー2としても知られ、ヒトではGLI2 遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]この遺伝子によってコードされるタンパク質は転写因子です 。[ 6 ]
GLI2 は、Gli ファミリーの C2H2 型ジンクフィンガータンパク質サブクラスに属します。このサブクラスのメンバーは、ジンクフィンガーモチーフを介して DNA に結合する転写因子として特徴付けられます。これらのモチーフには、保存された HC リンクが含まれています。Gli ファミリーのジンクフィンガータンパク質は、ソニックヘッジホッグ(Shh) シグナル伝達のメディエーターであり、胎児癌細胞における強力な癌遺伝子として関与しています。この遺伝子によってコードされるタンパク質は細胞質に局在し、パッチドドロソフィラホモログ ( PTCH ) 遺伝子発現を活性化します。また、胚発生中に役割を果たすと考えられています。[7]
アイソフォーム
アイソフォームにはGli2アルファ、ベータ、ガンマ、デルタの4つがある。 [8]
構造
Gli2とGli3の両方でC末端活性化領域とN末端 リプレッサー領域が同定されている。[9]しかし、ヒトGli2のN末端部分はマウスやカエルの相同遺伝子よりもはるかに小さく、リプレッサー機能が欠如している可能性があることを示唆している。
関数
Gli2は、少なくとも3つの異なる遺伝子、すなわち形態形成に関わるWnt遺伝子、組織の特定に関わるBrachyury遺伝子、位置情報に関わるXhox3遺伝子を制御することで、腹後部中胚葉の発達に影響を与えます。 [10]抗アポトーシスタンパク質BCL-2は、Gli2と、それより程度は低いもののGli1によってアップレギュレーションされますが、発がんにつながる可能性があるGli3によってアップレギュレーションされません。[11]さらに、両生類モデル生物であるアフリカツメガエルでは、 Gli2が神経堤の誘導、特定、移動、分化に重要な役割を果たすことが示されています。[12]この文脈では、Gli2はインディアンヘッジホッグシグナル伝達経路に応答しています。[13]
マウスモデルでは、Gli1 が Gli2遺伝子座から発現すると、ノックアウトされた Gli2 機能を補えることが示されている。これは、マウスの胚発生において、Gli1 と Gli2 が同様の標的遺伝子セットを制御することを示唆している。変異は発生後期に発生することから、Gli1/Gli2 の転写制御は状況依存的であることが示唆される。[11] Gli2 と Gli3 は、胚発生中の肺、気管、食道組織の形成と発達に重要である。 [14]研究では、Gli2 がケラチノサイト増殖の活性化因子と表皮分化の抑制因子 という二重の役割を果たすことも示されている。[15] Gli TF間には、かなりのレベルのクロストークと機能的重複がある。Gli2 は、表現型が正常なトランスジェニック Gli1-/- マウスにおいて、Gli1 の喪失を補うことが示されている。[14]しかし、Gli3の喪失は異常なパターン形成につながり、Gli2の喪失は腹側細胞型の発達に影響を及ぼし、特に底板で顕著です。トランスジェニックマウスでは、Gli2が腹側でGli1を、背側でGli3を補うことが示されています。[16] Gli2ヌルマウスの胚は神経管欠損を発症しますが、Gli1の過剰発現によって回復できます（Jacob and Briscoe、2003）。Gli1は2つのGLI2 α/βアイソフォームを誘導することが示されています。
トランスジェニック二重ホモ接合Gli1-/-およびGli2-/-ノックアウトマウスは、肺が小さく、精巣が下降せず、跳ね回る歩き方をするほか、四肢に余分な軸後突起があるなど、重篤な中枢神経系および肺の欠陥を示す。 [17] Gli2-/-およびGli3-/-二重ホモ接合トランスジェニックマウスは生存できず、胚段階を超えて生存しない。[14] [18] [19]これらの研究は、胚発生においてGli1とGli2、およびGli2とGli3が重複して役割を果たしていることを示唆している。
トランスジェニック Gli1-/- および Gli2-/- マウスは、トランスジェニック Gli1 機能獲得マウスと類似した表現型を示します。この表現型には、成長障害、早期死亡、および腸の膨張が含まれますが、トランスジェニック Gli1-/- および Gli2-/- マウスでは腫瘍は形成されません。これは、マウスにおけるヒト Gli1 の過剰発現が、機能獲得表現型ではなく優性負性表現型をもたらした可能性があることを示唆しています。[20]
皮膚 ケラチノサイトで K5 プロモーター下で転写因子 Gli2 を過剰発現するトランスジェニック マウスは、耳、尾、胴体、足の背側に基底細胞癌(BCC) に似た皮膚腫瘍を多数発症する。Gli1 トランスジェニック マウスとは異なり、Gli2 トランスジェニック マウスは BCC 様腫瘍のみを発症した。Gli2 の N 末端を欠失したトランスジェニック マウスは良性の毛芽腫、円柱腫、過誤腫を発症したが、BCC を発症することはまれであった。[21] Gli2 は、正常なヒトの皮膚の毛包間表皮と毛包の外毛根鞘で発現している。Shh は毛包の成長と形態形成を調節するため、これは重要である。不適切に活性化されると毛包由来の腫瘍を引き起こし、臨床的に最も重大なのは BCC である。[22]
4つのGli2アイソフォームのうち、Gli2beta mRNAの発現がBCCで最も増加しました。Gli2betaは、抑制ドメインを含み、完全な活性化ドメインで構成される最初のスプライシング部位でスプライスされたアイソフォームです。このGli2スプライスバリアントの過剰発現は、Shhシグナル伝達経路の上方制御につながり、それによってBCCを誘発する可能性があります。[8]
臨床的意義
GLI2遺伝子の変異は、正中線頭蓋顔面異常、下垂体機能低下症、時には全前脳症と関連している（https://omim.org/entry/165230、全前脳症9、カラージョーンズ症候群）[7]
ヒトケラチノサイトでは、Gli2の活性化により、E2F1、CCND1、CDC2、CDC45Lなど、細胞周期の進行に関与する多くの遺伝子がアップレギュレーションされる。Gli2は接触阻害ケラチノサイトでG1-S期の進行を誘導することができ、腫瘍の発達を促進する可能性がある。[15]
Gli1 と Gl12 の両方が関与していることが示唆されていますが、発癌にどちらか一方または両方が必要なのかは不明です。ただし、フィードバック ループにより、一方が直接的または間接的に他方を誘発する可能性があります。
シス-GLI2の規制カタログ
Minhas et al . 2015は最近、GLI2発現を制御するシス調節要素のサブセットを解明しました。彼らは、GLI2遺伝子のイントロンからの保存された非コード要素（CNE）が組織特異的エンハンサーとして機能し、これらの要素によって誘導されるレポーター遺伝子発現が、以前に報告されたゼブラフィッシュの内因性gli2発現と相関することを示しました。これらの要素の調節活性は、神経管や胸鰭を含むいくつかの胚領域で観察されています。[23]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000048402 – Ensembl、2017 年 5 月
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外部リンク
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。