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| エイリアス | AGRN、CMS8、CMSPPD、アグリン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：103320; MGI : 87961;ホモロジーン: 27907;ジーンカード：AGRN; OMA :AGRN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Agrin NtA ドメイン | |||||||||
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| シンボル | ナタ | ||||||||
| パム | PF03146 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1jc7 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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アグリンは大きなプロテオグリカンで、その最もよく知られている役割は、胚発生中の神経筋接合部の発達である。アグリンはシナプス形成中のアセチルコリン受容体の凝集に関与していることから名付けられた。ヒトでは、このタンパク質はAGRN遺伝子によってコードされている。[5] [6] [7]
このタンパク質はプロテアーゼ阻害剤と相同性のある9つのドメインを持っています。[8]また、他の組織や他の発達段階でも機能する可能性があります。糸球体基底膜の主要なプロテオグリカン成分であり、腎臓の濾過や細胞-マトリックス相互作用に役割を果たしている可能性があります。[9]
アグリンは、神経筋接合部の形成と維持に必要な受容体チロシンキナーゼであるMuSKタンパク質（筋肉特異的キナーゼ）を活性化することによって機能します。[10]アグリンはMuSKの活性化に必要です。[12]アグリンは神経筋接合部の形成にも必要です。[13]
発見
アグリンはスタンフォード大学のUJマクマハン研究室によって初めて特定されました。[14]
作用機序
ヒトの発達過程において、運動ニューロンの軸索の成長末端は、アグリンと呼ばれるタンパク質を分泌する。[15]分泌されると、アグリンは骨格筋の表面にあるいくつかの受容体に結合します。神経筋接合部（NMJ）の形成に必要と思われる受容体は、 MuSK受容体（筋肉特異的キナーゼ）と呼ばれています。[16] [17] MuSKは受容体チロシンキナーゼであり、それ自体の特定のチロシンと受容体の細胞質ドメインに結合するタンパク質にリン酸分子を追加することで細胞シグナル伝達を誘導することを意味します。
アグリンは、MuSK に加えて、ジストログリカンやラミニンなど、筋肉表面の他のいくつかのタンパク質にも結合します。これらの追加の結合ステップが NMJ を安定化するために必要であることがわかっています。
NMJの形成におけるAgrinとMuSKの必要性は、主にノックアウトマウスの研究によって実証されました。どちらかのタンパク質が欠損しているマウスでは、神経筋接合部は形成されません。[18] NMJは他の多くのタンパク質も構成しており、その完全性を維持するために必要です。たとえば、MuSKは、Wntシグナル伝達経路にある「 dishevelled 」（Dvl）と呼ばれるタンパク質にも結合します。Dvlは、MuSKを介したAChRのクラスタリングにも必要であり、Dvlの阻害はクラスタリングをブロックします。
シグナリング
神経はアグリンを分泌し、その結果MuSK 受容体がリン酸化されます。
MuSK受容体はクラスタリングに必要なカゼインキナーゼ2をリクルートするようです。 [19]
次に、ラプシンと呼ばれるタンパク質が一次 MuSK スキャフォールドにリクルートされ、アセチルコリン受容体(AChR) のさらなるクラスター形成を誘発します。これが二次スキャフォールドと考えられています。二次スキャフォールドの形成にはDok-7と呼ばれるタンパク質も必要であることが示されており、これは MuSK のリン酸化後、アセチルコリン受容体がクラスター化される前にリクルートされるようです。
構造
アグリンの一次構造内には 3 つの潜在的なヘパラン硫酸(HS) 結合部位がありますが、タンパク質が発現したときに実際に HS 鎖を運ぶのはこれらのうち 2 つだけであると考えられています。
実際、ある研究では、合成物質を誘導するには少なくとも2つの結合部位が必要であると結論づけられています。アグリンの断片はアセチルコリン受容体の凝集とMuSK受容体のリン酸化を誘導するため、研究者はそれらをスプライシングし、変異体がリン酸化を引き起こさないことを発見しました。また、アグリンのG3ドメインは非常に可塑性が高いことが示されており、結合パートナーを区別してより適合させることができます。[20]
アグリンタンパク質に共有結合したヘパラン硫酸グリコサミノグリカンは、AChR のクラスター形成に関与していることが示されています。骨格筋細胞培養に塩素酸を添加してヘパラン硫酸の正しい形成を妨害すると、自発的なアセチルコリン受容体 (AChR) のクラスター形成頻度が減少します。アグリンタンパク質コアに直接結合するだけでなく、二次骨格のいくつかの成分もヘパラン硫酸側鎖と相互作用する可能性があります。[21]
血管系内の陰イオン性高分子の保持における役割は、糸球体または肺胞基 底膜におけるアグリン結合HSにも示唆されている。
機能
アグリンは、微小血管の基底膜やシナプス可塑性において重要な役割を果たしている可能性がある。また、アグリンは血液脳関門（BBB）の形成や機能に関与している可能性があり[22] [23]、Aβの恒常性にも影響を与える。[24]
研究
アグリンは変形性関節症との関連で研究されている。[25] [26]さらに、Hippoシグナル伝達経路を活性化する能力により、アグリンは腫瘍微小環境における重要なプロテオグリカンとして浮上している。[27]
臨床的意義
AGRN遺伝子変異は先天性筋無力症候群[28] [29] [30]および重症筋無力症[31] [32]を引き起こす。
最近の全ゲノム関連研究（GWAS）では、AGRNの遺伝子変異が晩発性散発性アルツハイマー病（LOAD）と関連していることが明らかになった。これらの遺伝子変異はβアミロイドの恒常性を変化させ、その蓄積とプラーク形成に寄与する。[33] [34]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト AGRN ゲノムの位置と AGRN 遺伝子の詳細ページ。