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| エイリアス | NGF、ベータHSAN5、NGFB、神経成長因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：162030; MGI : 97321;ホモロジーン: 1876;ジーンカード：NGF; OMA :NGF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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神経成長因子（NGF）は、特定の標的ニューロンの成長、維持、増殖、生存の調節に主として関与する神経栄養因子および神経ペプチドである。これは、最初に記述された因子の1つであるという点で、おそらく原型的な成長因子である。1954年にノーベル賞受賞者のリタ・レーヴィ＝モンタルチーニとスタンレー・コーエンによって初めて単離されて以来、NGFが関与する多数の生物学的プロセスが特定されており、そのうちの2つは、膵臓ベータ細胞の生存と免疫システムの調節である。
構造
NGF は、発現時に 3 つのタンパク質 (アルファ NGF、ベータ NGF、ガンマ NGF (2:1:2 の比率)) からなる7S、130 kDaの複合体になります。この形態の NGF は、プロ NGF (NGF 前駆体) とも呼ばれます。この複合体のガンマ サブユニットはセリン プロテアーゼとして機能し、ベータ サブユニットの N 末端を切断して、タンパク質を機能的な NGF に活性化します。
神経成長因子という用語は通常、タンパク質の 2.5S、26 kDa のベータサブユニットを指します。これは、7S NGF 複合体の唯一の生物学的に活性な成分 (つまり、シグナル伝達分子として機能する成分) です。
関数
その名前が示すように、NGFは主に神経細胞（ニューロン）の成長、維持、増殖、生存に関与しており、 NGFが存在しないとアポトーシスを起こす交感神経と感覚神経の生存と維持に重要です。 [5]しかし、最近のいくつかの研究では、NGFはニューロンのライフサイクルを制御する経路以外にも関与していることが示唆されています。
神経細胞の増殖
NGF はトロポミオシン受容体キナーゼ Aに結合してbcl-2などの遺伝子の発現を促進し、標的ニューロンの増殖と生存を刺激します。
proNGF、ソルチリン、およびp75NTR間の高親和性結合は、生存またはプログラム細胞死のいずれかをもたらす可能性がある。研究結果によると、p75NTRとTrkAの両方を発現する上頸神経節ニューロンはproNGFで処理されると死滅するが、[6]これらの同じニューロンをNGFで処理すると生存および軸索成長が生じる。生存およびPCDのメカニズムは、p75NTR細胞質テールのデスドメインに結合するアダプタータンパク質を介して媒介される。リクルートされた細胞質アダプタータンパク質がTRAF6などの腫瘍壊死因子受容体メンバーを介したシグナル伝達を促進し、核因子κB（ NF-κB）転写活性化因子が放出されると、生存がもたらされる。 [7] NF-κBは核遺伝子の転写を制御して細胞の生存を促進する。あるいは、TRAF6と神経栄養因子受容体相互作用因子（NRIF）の両方がリクルートされてc-Jun N末端キナーゼ（JNK）が活性化されると、プログラム細胞死がc-Junをリン酸化します。活性化転写因子c-JunはAP-1を介して核転写を制御し、アポトーシス促進遺伝子の転写を増加させます。[7]
膵臓β細胞の増殖
膵臓β細胞は、NGFのTrkA受容体とp75NTR受容体の両方を発現しているという証拠があります。NGFの除去は膵臓β細胞のアポトーシスを誘導することが示されており、NGFが膵臓β細胞の維持と生存に重要な役割を果たしている可能性があることを意味しています。[8]
免疫システムの調節
NGFは、自然免疫と獲得免疫の両方の調節において重要な役割を果たします。炎症の過程では、NGFは肥満細胞によって高濃度で放出され、近くの痛覚ニューロンの軸索伸展を誘導します。これにより、炎症部位の痛みの知覚が高まります。獲得免疫では、NGFは胸腺とCD4+ T細胞クローンによって生成され、感染下でT細胞の成熟のカスケードを誘導します。[9]
排卵
NGF は精漿中に豊富に含まれています。最近の研究では、ラマなどの「誘発」排卵動物など、一部の哺乳類で排卵を誘発することがわかっています。驚くべきことに、研究により、これらの誘発動物は、牛などの予定通りまたは「自発的」排卵動物の精液を使用した場合にも排卵することが示されました。人間におけるその重要性は不明です。2012 年にベータ NGF として特定される前は、精液中の排卵誘発因子 (OIF) と呼ばれていました。[10]
作用機序
NGF は、トロポミオシン受容体キナーゼ A (TrkA) と低親和性 NGF 受容体(LNGFR/p75NTR)の少なくとも 2 つのクラスの受容体と結合します。どちらも神経変性疾患に関連しています。
NGFがTrkA受容体に結合すると、受容体のホモ二量体化が促進され、チロシンキナーゼセグメントの自己リン酸化が引き起こされる。[11]トロポミオシン受容体キナーゼA受容体には5つの細胞外ドメインがあり、5番目のドメインはNGFの結合に十分である。[12]結合すると、複合体はエンドサイトーシスを受け、Ras/MAPK経路とPI3K/Akt経路という2つの主要な経路に従ってNGF転写プログラムを活性化する。[11] NGFがTrkAに結合すると、PI 3キナーゼ、ras、およびPLCシグナル伝達経路も活性化される。[13]あるいは、p75NTR受容体は、NGFに対する親和性と特異性が高いTrkAとヘテロ二量体を形成することもできる。
研究によると、NGFは血漿を介して全身を循環し、全体的な恒常性の維持に重要であることが示唆されています。[14]
ニューロンの生存
NGFとTrkA受容体との結合相互作用により、受容体の二量体化と、隣接するTrk受容体による細胞質尾部のチロシン残基のリン酸化が促進されます。[15] Trk受容体のリン酸化部位は、TrkA受容体によるリン酸化を受けるShcアダプタータンパク質ドッキング部位として機能します。 [7]細胞質アダプタータンパク質（Shc）が受容体の細胞質尾部によってリン酸化されると、いくつかの細胞内経路を通じて細胞の生存が開始されます。
主要な経路の 1 つは、セリン/スレオニンキナーゼであるAktの活性化につながります。この経路は、Trk 受容体複合体から始まり、成長因子受容体結合タンパク質 2 ( Grb2 ) と呼ばれる 2 番目のアダプタータンパク質と、Grb2 関連バインダー 1 ( GAB1 ) と呼ばれるドッキングタンパク質がリクルートされます。[7]その後、ホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ ( PI3K ) が活性化され、Akt キナーゼが活性化されます。[7] 研究結果によると、PI3K または Akt の活性を阻害すると、NGF の有無にかかわらず、培養中の交感神経ニューロンが死滅することが示されています。 [16]ただし、どちらかのキナーゼが恒常的に活性化している場合、ニューロンは NGF がなくても生存します。[16 ]
細胞生存に寄与する2番目の経路は、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）キナーゼの活性化を介して起こる。この経路では、アダプターとドッキングタンパク質によるグアニンヌクレオチド交換因子のリクルートメントが、Rasとして知られる膜関連Gタンパク質の活性化につながる。[7]グアニンヌクレオチド交換因子は、GDP-GTP交換プロセスを介してRasの活性化を媒介する。活性Rasタンパク質は、セリン/スレオニンキナーゼであるRafとともに、いくつかのタンパク質をリン酸化します。[7] Rafは次にMAPKカスケードを活性化し、リボソームs6キナーゼ（RSK）の活性化と転写調節を促進します。[7]
PI3K-Akt経路とMAPK経路の構成要素であるAktとRSKは、環状AMP応答配列結合タンパク質（CREB）転写因子をリン酸化するように作用する。[7]リン酸化CREBは核に移行し、抗アポトーシスタンパク質の発現増加を媒介し、[7] NGFを介した細胞生存を促進する。しかし、NGFが存在しない場合は、 c-Junなどの細胞死促進転写因子の活性化が前述のNGFを介した細胞生存経路によって抑制されない場合、プロアポトーシスタンパク質の発現が増加する。 [7]
歴史
リタ・レヴィ＝モンタルチーニとスタンレー・コーエンは、1950年代にセントルイスのワシントン大学の教授としてNGFを発見しました。重要な発見は、1952年にリオデジャネイロ連邦大学のカルロス・シャガス・フィリョ生物物理学研究所のレヴィ＝モンタルチーニとヘルタ・マイヤーによって行われました。1954年の彼らの論文[17] [18]は、タンパク質の存在の決定的な証拠となりました。[19] [20]レヴィ＝モンタルチーニは後に次のように述べています。
腫瘍はセントルイスで初めてその存在を示唆していたが、リオデジャネイロでその存在が明らかになった。そして、それはまるで、リオのカーニバルの爆発的で活気に満ちた生命の顕現の明るい雰囲気に刺激されたかのように、劇的で壮大な形で現れた。[21]
しかし、その発見は他の神経栄養因子の発見と同様に、1986年にノーベル生理学・医学賞を受賞するまで広く認知されることはなかった。 [22] [23] [24]
1971 年の研究により、 NGF の一次構造が決定されました。これが最終的に NGF 遺伝子の発見につながりました。
NGFは精漿中に豊富に含まれています。最近の研究では、一部の哺乳類で排卵を誘発することがわかりました。[25] 神経成長因子（NGF）は、当初は発達中の作用により発見されましたが、現在では動物の生涯を通じて機能に関与していることがわかっています。[26]
インタラクション
神経成長因子はトロポミオシン受容体キナーゼAと相互作用することが示されている。[27]
臨床使用
NGF、具体的にはマウス神経成長因子は、2003年から中国で認可医薬品として利用可能である。[28]急性脳内出血、[29]全般的発達遅延、[30]視神経萎縮、[31]てんかん[32]および脳性麻痺 [33] を含むいくつかの神経系疾患の患者転帰が改善したという証拠がある。 [ 34 ]神経系の損傷や疾患を治療できる医薬品はほとんどないため、これは重要なことである。その使用を支持する膨大な証拠があるにもかかわらず、中国国外での研究および臨床使用は限られている。
組み換えヒト神経成長因子（rhNGF、セネゲルミンと命名）は、点眼薬（0.002%）として製剤化されている。2018年にFDAにより、角膜神経が損傷または機能不全に陥る疾患である神経栄養性角膜炎[35]の治療薬として承認された。正常な角膜感覚がなければ、角膜上皮は損傷または感染後に治癒せず、角膜実質の融解と再発性感染につながる。セネゲルミンの臨床試験では、この薬剤が上皮の治癒率を高めることができることが示されている。[36] [37]
参照
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