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ナチュラルキラーT（NKT）細胞は、非多型性抗原提示分子であるCD1dによって提示される自己および異種の脂質および糖脂質を認識するT細胞の異種群です。これらは当初、T細胞とナチュラルキラー細胞の両方の特徴を発現していると説明されました。ナチュラルキラーT細胞は、ナチュラルキラー細胞またはキラーT細胞（細胞傷害性T細胞）と混同してはならない、明確なタイプの細胞です。これらは、末梢血T細胞全体の約1%を占めるにすぎません。[ 1 ]これらの細胞の機能は、サイトカインを産生および放出すること、他の細胞を殺傷すること、および免疫系の他の細胞とコミュニケーションをとることです。これらは、さまざまな自己免疫疾患において役割を果たしていることがわかっています。
「NK T細胞」という用語は、マウスにおいて、ナチュラルキラー（NK）細胞関連マーカーNK1.1（CD161）を発現するT細胞のサブセットを定義するために初めて使用されました。現在では、「NKT細胞」という用語は、マウスとヒトに存在するCD1d拘束性T細胞を指し、その一部は高度に偏った半不変T細胞受容体とNK細胞マーカーを共発現することが一般的に認められています。[ 2 ]
NKT細胞は、αβT細胞受容体を共発現するT細胞のサブセットですが、NK1.1などのNK細胞に典型的に関連付けられるさまざまな分子マーカーも発現します。最もよく知られているNKT細胞は、T細胞受容体の多様性がはるかに限られている点で従来のαβT細胞とは異なります（「不変型」または「タイプ1」NKT）。[ 3 ]これらの細胞と他のCD1d拘束性T細胞（「タイプ2」NKT）は、ペプチド-主要組織適合性複合体（MHC）ではなく、抗原提示分子のCD1ファミリーのメンバーであるCD1d分子によって提示される脂質と糖脂質を認識します。そのため、NKT細胞は、結核を引き起こすマイコバクテリウムなどの生物由来の糖脂質を認識する上で重要です。
NKT細胞にはNK1.1 +とNK1.1−の両方、およびCD4 +、CD4− 、 CD8 +、CD8−細胞が含まれます。ナチュラルキラーT細胞は、 CD16およびCD56の発現やグランザイム産生など、NK細胞と他の特徴も共有することができます。[ 4 ] [ 5 ]
不変ナチュラルキラーT（iNKT）細胞は、転写調節因子である前骨髄球性白血病亜鉛フィンガー を高レベルで発現し、その発達にはこれに依存している。[ 6 ] [ 7 ]
ナチュラルキラーT細胞を3つのグループに分類することが提案されている：[ 2 ]
NKT細胞は、二次リンパ器官でエフェクターサブポピュレーションに分化する従来のT細胞とは異なり、胸腺でエフェクター細胞に分化する。[ 8 ]胸腺内のT細胞と同じ発達過程を経て、NKT細胞の前駆細胞は4つのダブルネガティブ段階を経て、第3段階でβ鎖を再編成する。[ 9 ] [ 10 ]この段階では、未成熟胸腺細胞はCD4マーカーとCD8マーカーの両方を欠いている。適切なTCR発達のチェックを受けた後、ダブルポジティブ選択に進む。
NKT細胞の前駆細胞は、CD1d依存性の陽性選択を受け、脂質iGb3を持つCD1d分子がCD4 + CD8 +細胞のTCRと相互作用すると考えられている。[ 9 ]しかし、ヒトは脂質iGb3を合成するために必要な酵素を欠いていることを示唆する証拠があるため、NKT細胞の発達におけるこの分子の重要性には疑問がある。[ 9 ]
NKT細胞の分化には、シグナル伝達リンパ球活性化分子（SLAM）が別のNKT細胞のSLAMと相互作用することも必要です。SLAM-SLAM相互作用は、NKT細胞が分化するための共刺激に重要です。[ 10 ]
TCRが結合すると、NKT胸腺前駆細胞はTCRシグナル伝達の亢進を受け、転写因子Egr2の発現が上昇する。[ 11 ] [ 8 ] Egr2の発現上昇は、サイトカイン産生を制御する転写因子の遺伝子に結合する転写因子PLZFの活性化につながる。 [ 10 ] [ 11 ] PLZFは、 IFN-γ、IL-4、IL-3などのサイトカイン産生に関連する転写因子にとって重要である。PLZFは、 Gata3、Maf、Runx3、Rorcなどの遺伝子に結合する。[ 12 ] PLZFは、発現できるサイトカインによって細胞の機能を変化させることで、細胞をiNKT細胞に分化させる。
NKT細胞の線形分化モデルは、NKT細胞前駆細胞がステージゼロで正の選択を受けるところから始まります。このモデルでは、すべてのNKT細胞が最終分化する前に4つのステージを経る必要があります。[ 10 ]ステージ1から3では、細胞が分裂し、異なる表面マーカーを獲得します。
しかし、系統分化モデルでは、NKT細胞がNKT1、NKT2、NK17のサブセットになる別の経路が示されています。[ 13 ] [ 9 ] [ 10 ]この経路では、細胞が4つの発達段階を経る必要はありません。ステージゼロ以前の胸腺T細胞集団は、3つの分化したiNKTサブポピュレーションのいずれかに発達することができます。
CD1d依存性NKT細胞の中で最もよく知られているサブセットは、不変NKT細胞（I型またはiNKT細胞とも呼ばれる）である。このサブセットは、不変T細胞受容体（TCR） α鎖を発現する。危険シグナルや炎症性サイトカインに迅速に反応する能力が特徴である。活性化されると、NK細胞の転写活性化、T細胞の活性化と分化、B細胞の活性化、樹状細胞の活性化とクロスプレゼンテーション活性、マクロファージの活性化といったエフェクター機能を発揮する。
iNKT細胞は、非多型性主要組織適合性複合体クラスI様抗原提示分子であるCD1dによって提示される脂質抗原を認識します。これらの細胞はヒトとマウスの間で保存されています。高度に保存されたTCRは、ヒトではVa24-Ja18とVb11のペアで構成されており、糖脂質抗原に特異的です。 [ 14 ] iNKT細胞の最もよく知られた抗原は、深海海綿Agelas mauritianusから精製された化学物質の合成形態であるα-ガラクトシルセラミド（αGalCer）です。 [ 15 ] iNKT細胞は胸腺で発生し、末梢に分布します。最も一般的には肝臓に見られますが、胸腺、脾臓、末梢血、骨髄、脂肪組織にも見られます。マウスと比較すると、ヒトはiNKT細胞が少なく、循環iNKT細胞の量に大きなばらつきがあります。[ 14 ]
現在、iNKT細胞には5つの主要なサブセットが存在します。これらは、転写因子と活性化後に産生するサイトカインに基づいて分類されています。iNKT1、iNKT2、iNKT17サブタイプは、サイトカイン産生においてTh細胞サブセットに類似しています。さらに、濾胞ヘルパーT細胞様機能とIL-10依存性制御機能に特化したサブタイプも存在します。[ 16 ]活性化されたiNKT細胞は、免疫応答の種類と強度に影響を与えることができます。樹状細胞、好中球、リンパ球などの他の免疫細胞とクロストークを行います。[ 17 ]活性化は、不変TCRとの結合によって起こります。iNKT細胞は、サイトカインシグナル伝達を介して間接的に活性化されることもあります。[ 14 ]
iNKT細胞は数は多くないものの、その特異な性質により、免疫系の発達に影響を与える重要な制御細胞となっている。[ 18 ]自己免疫疾患、喘息、メタボリックシンドロームなどの慢性炎症性疾患において役割を果たしていることが知られている。ヒトの自己免疫疾患では、末梢血中のiNKT細胞数が減少している。これが疾患の原因なのか結果なのかは明らかではない。マウスモデルでは、発生初期に微生物に曝露されないと、iNKT細胞が増加し、免疫疾患が悪化した。[ 19 ]
活性化されると、NKT細胞は大量のインターフェロンγ、IL-4、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、および他の多くのサイトカインやケモカイン（ IL-2、IL-13、IL-17、IL-21、TNF-αなど）を産生することができる。
NKT細胞は、CD1dを発現する抗原提示細胞によって提示される保護された微生物脂質因子を認識します。これはNKT細胞が感染症と戦い、体液性免疫を強化するための経路となります。NKT細胞は、微生物防御として機能し、B細胞ワクチンの標的化を助けるB細胞をサポートおよび支援します。[ 20 ]
NKT細胞は免疫のいくつかの側面に不可欠であると考えられており、その機能不全や欠乏は糖尿病などの自己免疫疾患、動脈硬化などの自己炎症性疾患、および癌の発症につながることが示されている。NKT細胞は最近、ヒト喘息の疾患進行に関与していることが示唆されている。[ 21 ]
NKT細胞の臨床的可能性は、様々な免疫応答を促進または抑制するサイトカイン（IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4など）を迅速に放出することにある。
NKT細胞を用いた臨床試験のほとんどは、サイトカイン誘導キラー細胞（CIK）を用いて実施されている。 [ 22 ]
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