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セクロピンは抗菌ペプチドである。[ 1 ] [ 2 ]セクロピンは最初にヒヤロフォラ・セクロピアの血リンパから単離され、そこからセクロピンという名称が付けられた。セクロピンは細菌の細胞膜を溶解し、プロリンの取り込みを阻害し、膜の透過性を高める。
セクロピン[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]は昆虫の自然免疫系の主要な構成要素である。セクロピンは31～37アミノ酸からなる小さなタンパク質で、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に活性を示す。ヒアロフォラ・セクロピア（セクロピアガ）以外の昆虫から単離されたセクロピンには、バクテリシジン、レピドプテリン、サルコトキシンなど、さまざまな名前が付けられている。これらのペプチドはすべて構造的に関連している。
メンバーは以下の通りです。
セクロピンBの誘導体は抗がんポリペプチド(L)である。構造は主にαヘリックスからなり、溶液NMRによって決定された。タンパク質の分子量は4203.4g/molである。[ 9 ]
セクロピン類（例えばセクロピンA、セクロピンB）の中には抗がん作用を持つものがあり、抗がんペプチド（ACP）と呼ばれている。[ 6 ]： 3 セクロピンAをベースとしたハイブリッドACPの抗がん作用が研究されている。[ 6 ]： 7.1
セクロピン B、セクロピン P1、および Shiva-1 の抗がん活性は、哺乳類の白血病およびリンパ腫細胞株の in vitro 研究で初めて実証され、細胞は 10 −6 Mオーダーのペプチド濃度に感受性を示しました。 [ 10 ] 2 つの多剤耐性乳がんおよび卵巣がん細胞株もペプチドに感受性を示しました。[ 10 ]さらに、ペプチドの抗がん活性は、治療後 1 時間以内に完了すると報告されています。[ 10 ]マウス腹水結腸腺癌細胞の in vivo 研究では同様の傾向が示され、セクロピン B で治療したマウスは、未治療のマウスと比較して生存時間が延長しました。[ 10 ] セクロピン B およびその誘導体セクロピン B3 の構造研究では、抗がん活性は、抗菌ペプチドが胃癌細胞膜に孔を形成する能力から生じることが示されました。[ 6 ] [ 11 ]細胞表面の電流を測定したところ、セクロピン B は孔形成を示す外向き電流を誘導するが、セクロピン B3 は誘導しないことがわかった。[ 11 ]さらに、セクロピン B3 にはセクロピン B に存在する両親媒性基がないため、この両親媒性基がセクロピン B が細胞膜に挿入されて孔を形成するために必要であることが示唆される。[ 11 ]セクロピン B は細菌と癌細胞の両方に対して強い活性を示すが、B3 はどちらにもほとんど影響を与えない。[ 11 ]注目すべきことに、別の誘導体であるセクロピン B1 は 2 つの両親媒性領域を持ち、正常な線維芽細胞や赤血球に影響を与えない濃度でヒト白血病細胞株に対して強力な活性を示す。[ 6 ]
異なるセクロピンは異なる種類のヒト癌細胞に作用し、正常細胞に有害でない濃度で活性を示します。たとえば、セクロピンAとBに関する最近の研究では、4つの膀胱癌細胞株に対して強い細胞毒性活性が示されましたが、良性のマウスおよびヒト線維芽細胞はセクロピンAまたはBに対して感受性を示しませんでした。[ 12 ]多くの昆虫種由来のセクロピンは、多様なヒト癌細胞株に対して活性を示すことが示されています。たとえば、一般的なイエバエ由来のセクロピンであるMdcecは、正常肝細胞に影響を与えることなく、ヒト肝細胞癌細胞株BEL-7402に対して抗増殖効果を示すことが示されています。[ 13 ]フローサイトメトリーとRT-PCR実験により、Mdcecによる処理はカスパーゼ-3などのプロアポトーシス遺伝子の発現を増加させ、癌細胞死につながることが明らかになりました。[ 13 ]これらの遺伝子は、Mdcec による治療後、健康な細胞では有意な発現変化を示さなかった。[ 13 ]これは、新規がん治療法の開発に有望な特異性があることを示唆している。
治療効果をさらに裏付けるものとして、セクロピン A の研究では、セクロピン A が正常リンパ球にはほとんど影響を与えずに白血病細胞を選択的に溶解することが確認されています。[ 14 ] 同じ研究では、化学療法薬であるシタラビンと 5-フルオロウラシルが、試験管内でセクロピン A と相乗的に作用し、白血病細胞に対する細胞毒性効果を高めます。[ 14 ]これは、セクロピンによる治療で化学療法薬の必要投与量を減らし、望ましくない副作用を軽減できる可能性があるため、がんにおける抗菌ペプチドの治療応用の可能性を示しています。がん治療薬としてセクロピンを使用する際の主な課題は、ペプチドを腫瘍細胞に送達することです。[ 6 ] [ 15 ]抗がん活性に十分な濃度でセクロピンの全身レベルを維持するには、ペプチドの繰り返し投与が必要です。 [ 6 ] [ 15 ]この繰り返し投与の必要性により、治療計画が複雑になります。提案されている代替案の一つは、遺伝子治療を用いてセクロピン遺伝子を癌細胞に導入することである。[ 6 ] [ 15 ] ヒト膀胱癌細胞株でセクロピン遺伝子を発現させた研究では、セクロピン遺伝子を持つ腫瘍細胞は腫瘍形成能が低下し、一部の細胞クローンでは腫瘍形成能が完全に失われることが示された。[ 15 ]
最近の研究では、がん治療薬の開発に役立つ可能性のある新しいセクロピンが特定されています。たとえば、トウヒ芽虫Choristoneura fumiferanaのゲノムおよびトランスクリプトーム解析により、以前に特徴付けられたセクロピンとは異なり、正電荷ではなく負電荷を持つ新しいセクロピンが特定されました。[ 16 ]アニオン性およびカチオン性セクロピンの両方に BH3 様モチーフ (アミノ酸配列 G-[KQR]-[HKQNR]-[IV]-[KQR]) が存在し、解析により、このモチーフがアポトーシスに関与するタンパク質である Bcl-2 と相互作用する可能性があることが示唆されています。[ 16 ]セクロピンの構造と抗がん特性のさらなる研究は、新しいがん治療薬の設計に役立つ可能性があります。
セクロピンAは、単独でも抗生物質ナリジクス酸と併用しても、浮遊性および付着性のバイオフィルム形成性尿路病原性大腸菌（UPEC）細胞を破壊し、標的外の細胞毒性を起こさずに生体内（昆虫宿主Galleria mellonella）で感染を相乗的に除去することができる。その多標的作用機序には、外膜透過性の亢進、それに続く排出ポンプ活性の阻害と細胞外および細胞内核酸との相互作用によって引き起こされるバイオフィルムの破壊が含まれる。[ 17 ]