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| エイリアス | LTF、GIG12、HEL110、HLF2、LF、ラクトトランスフェリン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 150210; MGI : 96837; HomoloGene : 1754; GeneCards : LTF; OMA :LTF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ラクトフェリン( LF ) はラクトトランスフェリン( LTF )としても知られ、トランスフェリンファミリーの多機能タンパク質です。ラクトフェリンは分子量約 80 kDaの球状糖タンパク質で、牛乳、唾液、涙、鼻汁などのさまざまな分泌液に広く含まれています。ラクトフェリンはPMNの二次顆粒にも存在し、一部の腺房細胞から分泌されます。ラクトフェリンは牛乳から精製することも、組み換えによって生産することもできます。ヒト初乳( 「最初の乳」 ) の濃度が最も高く、次に母乳、牛乳 (150 mg/L) の順です。[5]
ラクトフェリンは体の免疫システムの成分の一つで、抗菌作用（殺菌、抗真菌作用）があり、主に粘膜における自然防御の一部です。[5]ラクトフェリンは常に生成され、唾液、涙、精液、膣液中に放出されます。[6]ラクトフェリンは人間の乳児に抗菌作用をもたらします。 [7] [8]ラクトフェリンはDNAやRNA、多糖類、ヘパリンと相互作用し、これらのリガンドとの複合体でいくつかの生物学的機能を発揮します。
ランダム化比較試験の最近のメタ分析によると、ラクトフェリンサプリメントは呼吸器感染症のリスクを軽減する。[9]オンラインで販売されているサプリメントと同様に、栄養補助食品の生産品質管理は医薬品と同じ厳格な規制プロセスの対象ではないため、品質が問題となる可能性がある。[10]
歴史
鉄を含む赤色タンパク質が牛乳中に存在することは、1939年にすでに報告されていたが[11]、十分な純度で抽出できなかったため、タンパク質の特性を適切に評価することができなかった。最初の詳細な研究は1960年頃に報告された。分子量、等電点、光吸収スペクトル、およびタンパク質分子あたり2つの鉄原子の存在が記録された。[12] [13]このタンパク質は牛乳から抽出され、鉄を含み、構造的および化学的に血清 トランスフェリンに類似していた。そのため、1961年にラクトフェリンと命名されたが、以前のいくつかの出版物ではラクトトランスフェリンという名前が使用されており、その後の研究でこのタンパク質は牛乳に限定されないことが実証された。ラクトフェリンの抗菌作用も1961年に記録されており、鉄に結合する能力に関連していた。[14]
構造
ラクトフェリンの遺伝子
11種の哺乳類において、少なくとも60のラクトフェリン遺伝子配列が特徴付けられている。[15]ほとんどの種では終止コドンはTAAであり、Mus musculusではTGAである。終止コドンの欠失、挿入、変異はコード部分に影響を与え、その長さは2,055〜2,190 ヌクレオチド対の間で変化する。種間の遺伝子多型は、ラクトフェリンの種内多型よりもはるかに多様である。アミノ酸配列には違いがあり、Homo sapiensでは8 、Mus musculusでは6、 Capra hircusでは6 、 Bos taurusでは10 、Sus scrofaでは20である。この変化は、異なるタイプのラクトフェリン間の機能の違いを示している可能性がある。[15]
ヒトでは、ラクトフェリン遺伝子LTFは 3 番目の染色体の 3q21-q23 座に位置します。牛では、コード配列は 17 のエクソンで構成され、長さは約 34,500 ヌクレオチド対です。牛のラクトフェリン遺伝子のエクソンは、トランスフェリンファミリーの他の遺伝子のエクソンとサイズが似ていますが、イントロンのサイズはファミリー内で異なります。エクソンのサイズとタンパク質分子のドメインにおける分布の類似性は、ラクトフェリン遺伝子の進化的発達が重複によって起こったことを示しています。[16]ラクトフェリンをコードする遺伝子の多型の研究は、乳房炎に耐性のある家畜の品種を選択するのに役立ちます。[17]
分子構造
ラクトフェリンは、鉄を細胞に輸送し、血液と外分泌物中の遊離鉄のレベルを制御するトランスフェリンタンパク質の1つです。ラクトフェリンは、ヒトや他の哺乳類の乳汁中に存在し、[13] 血漿と好中球に存在し、唾液、胆汁、涙、膵臓など、哺乳類のほぼすべての外分泌分泌物の主要なタンパク質の1つです。[18]乳汁中のラクトフェリン濃度は、初乳の7 g/Lから成乳の1 g/Lまでさまざまです。[要出典] [要説明]
X線回折により、ラクトフェリンは、約700個のアミノ酸を含む1つのポリペプチド鎖に基づいており、NローブとCローブと呼ばれる2つの相同な球状ドメインを形成していることが明らかになりました。Nローブはアミノ酸残基1-333に、Cローブは345-692に相当し、これらのドメインの端は短いαヘリックスによって接続されています。 [19] [20]各ローブは、N1、N2とC1、C2の2つのサブドメインで構成され、1つの鉄結合部位と1つのグリコシル化部位が含まれています。タンパク質のグリコシル化の程度は異なる場合があり、そのためラクトフェリンの分子量は76〜80 kDaの間で変化します。ラクトフェリンの安定性は、高いグリコシル化度と関連しています。[21]
ラクトフェリンは基本タンパク質に属し、等電点は8.7です。鉄分を多く含むホロラクトフェリンと鉄分を含まないアポラクトフェリンの2つの形態で存在します。それらの三次構造は異なり、アポラクトフェリンはNローブの「開いた」構造とCローブの「閉じた」構造を特徴とし、ホロラクトフェリンでは両方のローブが閉じています。[22]
各ラクトフェリン分子は、鉄、亜鉛、銅、またはその他の金属の2つのイオンと可逆的に結合することができます。[23]結合部位は、2つのタンパク質球のそれぞれに局在しています。そこで、各イオンは6つのリガンドと結合しています。4つはポリペプチド鎖（2つのチロシン残基、1つのヒスチジン残基、1つのアスパラギン酸残基）から、2つは炭酸イオンまたは重炭酸イオンから結合しています。
ラクトフェリンは鉄と赤みがかった錯体を形成し、鉄に対する親和性はトランスフェリンの300倍である。[24]親和性は弱酸性培地で増加する。これにより、炎症時に乳酸やその他の酸の蓄積により組織のpHが低下すると、トランスフェリンからラクトフェリンへの鉄の移動が容易になる。[25]母乳中のラクトフェリンの飽和鉄濃度は10～30%と推定される（100%は鉄原子2個を含むラクトフェリン分子すべてに相当）。ラクトフェリンは鉄、亜鉛、銅の輸送だけでなく、それらの摂取量の調節にも関与していることが実証されている。[26]亜鉛と銅の遊離イオンの存在はラクトフェリンの鉄結合能力に影響を与えず、むしろそれを高める可能性がある。
ポリマーフォーム
ラクトフェリンは、血漿中および分泌液中で、モノマーからテトラマーまでのさまざまなポリマー形態で存在することができます。ラクトフェリンは、特に高濃度の場合、 in vitroおよびin vivo の両方で重合する傾向があります。[25]複数の著者は、生理学的条件下でのラクトフェリンの優勢な形態はテトラマーであり、タンパク質濃度が10 −5 Mの場合、モノマー：テトラマー比は1：4であることを発見しました。 [27] [28] [29]
ラクトフェリンのオリゴマー状態はその濃度によって決まり、ラクトフェリンの重合はCa 2+イオンの存在によって強く影響されることが示唆されている。特に、 Ca 2+存在下では10 −10 −10 −11 M未満の濃度ではモノマーが優勢であったが、ラクトフェリン濃度が10 −9 −10 −10 Mを超えるとテトラマーに変換された。[27] [30]血中ラクトフェリンの力価はこの特定の「遷移濃度」に対応するため、血中ラクトフェリンはモノマーとテトラマーの両方として存在するはずである。ラクトフェリンの多くの機能特性は、そのオリゴマー状態に依存する。特に、モノマーのラクトフェリンはDNAに強く結合できるが、テトラマーのラクトフェリンはDNAに強く結合できない。
関数
ラクトフェリンは自然免疫系に属します。鉄イオンの結合と輸送という主な生物学的機能の他に、ラクトフェリンには抗菌、抗ウイルス、抗寄生虫、触媒、抗癌、抗アレルギーの機能と特性もあります。[31]
ラクトフェリンの酵素活性
ラクトフェリンはRNAを加水分解し、ピリミジン特異的分泌リボヌクレアーゼ の特性を示す[要出典]。特に、RNAゲノムを破壊することにより、ミルクRNaseはマウスの乳がんを引き起こすレトロウイルスの逆転写を阻害する。[32]西インドのパールシー族の女性は、ミルクRNaseレベルが他のグループよりも著しく低く、乳がんの発生率は平均の3倍高い。[33]したがって、ミルクのリボヌクレアーゼ、特にラクトフェリンは、病因において重要な役割を果たしている可能性がある。
ラクトフェリン受容体
ラクトフェリン受容体はラクトフェリンの内在化に重要な役割を果たしており、ラクトフェリンによる鉄イオンの吸収も促進します。遺伝子発現は十二指腸では加齢とともに増加し、空腸では減少することが示されている。[34] 副腎皮質解糖酵素グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素（GAPDH）はラクトフェリンの受容体として機能することが実証されている。[35]
骨の活動
リボヌクレアーゼを豊富に含むラクトフェリンは、ラクトフェリンが骨にどのような影響を与えるかを調べるために使用されています。ラクトフェリンは骨代謝に良い影響を与えることが示されています。骨吸収を減らし、骨形成を増やすのに役立ちます。これは、2つの骨吸収マーカー（デオキシピリジノリンとN-テロペプチド）のレベルの低下と、2つの骨形成マーカー（オステオカルシンとアルカリホスファターゼ）のレベルの上昇によって示されました。 [36]破骨細胞の形成が減少し、炎症誘発反応が減少し、抗炎症反応が増加しました[37] 。これは、骨吸収の減少を示しています。
核酸との相互作用
ラクトフェリンの重要な特性の一つは、核酸と結合する能力である。牛乳から抽出したタンパク質の分画には3.3%のRNAが含まれているが[27] 、タンパク質は一本鎖DNAよりも二本鎖DNAに結合する傾向がある。ラクトフェリンのDNA結合能力は、固定化DNA含有吸着剤（例えば固定化一本鎖DNAを含むアガロース）を含むカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーによる単離・精製に利用されている[38] 。
臨床的意義
抗菌作用
ラクトフェリンの主な役割は、遊離鉄を隔離し、その際に細菌の増殖に必要な必須基質を除去することです。[40]ラクトフェリンの抗菌作用は、微生物の細胞表面にある特定の受容体の存在によっても説明されます。ラクトフェリンは細菌壁のリポ多糖類に結合し、ラクトフェリンの酸化鉄部分は過酸化物の形成を介して細菌を酸化します。これは膜透過性に影響を与え、細胞破壊（溶解）を引き起こします。[40]
ラクトフェリンには、貪食作用の刺激など、鉄とは関係のない他の抗菌メカニズムもあるが[41]、上述の細菌外膜との相互作用が最も支配的で、最も研究されている。[42]ラクトフェリンは膜を破壊するだけでなく、細胞内に浸透する。細菌壁への結合は、ラクトフェリンのNローブに位置する特定のペプチドであるラクト フェリシンと関連しており、これはラクトフェリンを別のタンパク質であるトリプシンでin vitroで切断することによって生成される。[43] [44]ラクトフェリンの抗菌作用のメカニズムとして、ラクトフェリンがH + -ATPaseを標的とし、細胞膜内のプロトン転座を阻害してin vitroで致死効果をもたらすことが報告されている。[45]
ラクトフェリンは胃の中でピロリ菌が付着するのを防ぎ、消化器系の障害を軽減するのに役立ちます。牛のラクトフェリンはヒトのラクトフェリンよりもピロリ菌に対する活性が高いです。[46]
抗ウイルス活性
十分な濃度のラクトフェリンは、DNAとRNAゲノムに基づく広範囲のヒトおよび動物のウイルスに作用します。[47]これには、単純ヘルペスウイルス1型および2型、[48] [49] [50] サイトメガロウイルス、[51] HIV、[49] [52] C型肝炎ウイルス、[53] [54] ハンタウイルス、ロタウイルス、ポリオウイルス1型、[55] ヒトRSウイルス、マウス白血病ウイルス[44]およびマヤロウイルスが含まれます。[56] COVID-19に対する活性は推測されていますが、証明されていません。[57] [58] [59] [60]
ラクトフェリンの抗ウイルス活性の最も研究されているメカニズムは、標的細胞からウイルス粒子を転用することです。多くのウイルスは細胞膜のリポタンパク質に結合し、細胞に侵入する傾向があります。[54]ラクトフェリンは同じリポタンパク質に結合し、ウイルス粒子を撃退します。鉄を含まないアポラクトフェリンは、ホロラクトフェリンよりもこの機能に効率的であり、ラクトフェリンの抗菌特性の原因であるラクトフェリシンは、抗ウイルス活性をほとんど示しません。[47]
ラクトフェリンは細胞膜と相互作用するだけでなく、肝炎ウイルスなどのウイルス粒子にも直接結合します。 [54]このメカニズムは、ラクトフェリンがロタウイルスに対して抗ウイルス活性を持つことでも確認されており、[44]さまざまな細胞型に作用します。
ラクトフェリンは、ウイルスが細胞に侵入した後のウイルスの複製も抑制します。[44] [52]このような間接的な抗ウイルス効果は、重症急性呼吸器症候群（SARS）などのウイルス感染の初期段階で重要な役割を果たすナチュラルキラー細胞、顆粒球、マクロファージに作用することによって達成されます 。[61]
抗真菌作用
ラクトフェリンとラクトフェリシンは、白癬などのいくつかの皮膚疾患の原因となるトリコフィトン・メンタグロフィテスの試験管内増殖を阻害する。[62]ラクトフェリンはまた、ヒトの日和見口腔感染症および性器感染症を引き起こす二倍体真菌（酵母の一種）であるカンジダ・アルビカンスに対しても作用する。 [63] [64]フルコナゾールは長い間カンジダ・アルビカンスに対して使用されてきたが、その結果、この薬に耐性のある株が出現した。しかし、ラクトフェリンとフルコナゾールの組み合わせは、カンジダ・アルビカンスのフルコナゾール耐性株だけでなく、他の種類のカンジダ：C. glabrata、C. krusei、C. parapsilosis、およびC. tropicalisにも作用することができる。[63]カンジダをラクトフェリン、次にフルコナゾールと連続してインキュベートすると抗真菌活性が観察されるが、その逆では観察されない。ラクトフェリシンの抗真菌活性はラクトフェリンのそれを上回っている。特に、合成ペプチド1-11ラクトフェリシンは、天然ラクトフェリシンよりもカンジダアルビカンスに対してはるかに高い活性を示す。[63]
免疫力が弱まり、アフタ性潰瘍の症状があるマウスにラクトフェリンを飲水で投与すると、口腔内のカンジダ・アルビカンス菌株の数が減少し、舌の損傷領域のサイズが減少しました。 [65]動物にラクトフェリンを経口投与すると、消化管に近い組織内の病原体数も減少しました。カンジダ・アルビカンスは、ラクトフェリン、リゾチーム、イトラコナゾールの混合物で、他の抗真菌薬に耐性のあるHIV陽性患者から完全に根絶することもできました。[66]他の薬剤では無効と見なされる場合にこのような抗真菌作用を示すのはラクトフェリンの特徴であり、HIV感染患者には特に価値があります。[67]ラクトフェリンの抗ウイルス作用と抗菌作用とは対照的に、その抗真菌作用のメカニズムについてはほとんどわかっていません。ラクトフェリンはC. albicansの細胞膜に結合し、アポトーシス様の過程を誘導すると考えられる。[64] [68]
抗癌作用
ウシラクトフェリン（bLF）の抗癌作用は、ラットの実験的肺、膀胱、舌、結腸、肝臓の発癌において実証されており、これはおそらくシトクロムP450 1A2（CYP1A2）などの第I相酵素の抑制によるものと考えられます。[69]また、ハムスターで行われた別の実験では、ウシラクトフェリンは口腔癌の発生率を50％減少させました。[70]現在、bLFはヨーグルト、チューインガム、乳児用調製粉乳、化粧品の成分として使用されています。[70]
嚢胞性線維症
ヒトの肺と唾液には、ラクトペルオキシダーゼ系を含む広範囲の抗菌化合物が含まれており、次亜チオシアナイトとラクトフェリンを生成しますが、嚢胞性線維症患者では次亜チオシアナイトが欠如しています。[71]ラクトフェリンは自然免疫の成分であり、細菌バイオフィルムの形成を防ぎます。[72] [73]嚢胞性線維症患者では、ラクトフェリン活性の低下による殺菌活性の喪失とバイオフィルム形成の増加が観察されています。[74]嚢胞性線維症では、抗生物質感受性がラクトフェリンによって変化する可能性があります。[75]これらの知見は、ヒトの宿主防御、特に肺におけるラクトフェリンの重要な役割を示しています。[76]次亜チオシアナイトを含むラクトフェリンは、 EMEA [77]とFDAにより希少疾病用医薬品の地位を付与されています。[78]
壊死性腸炎
質の低いエビデンスでは、プロバイオティクスの添加の有無にかかわらず、経口ラクトフェリン補給は、早産児の敗血症および壊死性腸炎（ステージIIまたはIII）の発症を副作用なしに減少させる可能性があることが示唆されている。[79]
診断において
涙液中のラクトフェリン濃度は、シェーグレン症候群などのドライアイ疾患で低下することが示されている。[80]シェーグレン症候群やその他のドライアイ疾患の診断を改善することを目的として、マイクロ流体技術を利用した迅速でポータブルな検査が開発され、ポイントオブケアでヒトの涙液中のラクトフェリン濃度を測定できるようになった。[81]
テクノロジー
抽出
牛のラクトフェリンは、塩抽出、クロマトグラフィー、膜ろ過などの方法を使用して、生乳、初乳、またはホエーから分離することができます。また、ヒトを含むさまざまな種のラクトフェリンは、遺伝子組み換え生物を使用して組換えタンパク質として生産することもできます。[82]
ナノテクノロジー
ラクトトランスフェリンは蛍光金量子クラスターの合成に使用されており、ナノテクノロジーへの応用が期待されている。[83]
参照
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外部リンク
- ユニプロット
- 国立バイオテクノロジー情報センターのLTF
- FDA はラクトフェリンが大腸菌に対して安全であると考えている。