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| ＤＤＸ５８ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | DDX58、DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) ボックスポリペプチド 58、RIGI、RLR-1、SGMRT2、RIG-I、DEXD/H ボックスヘリカーゼ 58、RIG1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609631; MGI : 2442858;ホモロジーン: 32215;ジーンカード：DDX58; OMA :DDX58 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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RIG-I（レチノイン酸誘導遺伝子I）は、細胞質 パターン認識受容体（PRR）であり、I型インターフェロン（IFN1）応答の誘導を媒介することができる。[5] RIG-Iは、ウイルスに感染した細胞を認識するための自然免疫系に不可欠な分子である。これらのウイルスには、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、インフルエンザA、センダイウイルス、フラビウイルス、コロナウイルスなどが含まれる。[5] [6]
RIG-Iは、ATP依存性DExD/Hボックス RNAヘリカーゼであり、ウイルス由来の免疫刺激RNAだけでなく、他の起源のRNAによっても活性化されます。RIG-Iは、5'トリリン酸またはジリン酸末端、あるいは5' 7-メチルグアノシン（m7G）キャップ（cap-0）を持つ細胞質内の短い二本鎖RNA（dsRNA）を認識しますが、リボース2'-O-メチル修飾（cap-1）を持つ5' m7Gキャップを持つRNAは認識しません。[7] [8]これらはウイルス感染中に生成されることが多いですが、宿主由来の場合もあります。[5] [9] [10] [11] [12] dsRNAによって活性化されると、N末端カスパーゼ活性化およびリクルートドメイン（CARD）が移動し、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS）に付着したCARDと結合して、IFN1のシグナル伝達経路を活性化します。[5] [9]
I型IFNには、ウイルスが近くの細胞に広がるのを制限すること、炎症反応を含む自然免疫反応を促進すること、および獲得免疫系の活性化を助けることという3つの主な機能があります。[13]他の研究では、癌細胞などのさまざまな微小環境で、RIG-Iはウイルス認識以外の機能も持っていることが示されています。[10] RIG-Iの相同遺伝子は、哺乳類、ガチョウ、アヒル、一部の魚類、および一部の爬虫類に見られます。[9] RIG-Iは、さまざまな自然免疫系細胞を含むほとんどの細胞に存在し、通常は不活性状態にあります。[5] [9] RIG-I遺伝子が削除または機能しないように設計された ノックアウトマウスは健康ではなく、通常は胎児期に死亡します。生き残ったとしても、マウスは重度の発達障害を抱えます。[9]インターフェロン遺伝子刺激因子STINGはRIG-IのN末端に結合することでRIG-Iに拮抗し、RIG-Iシグナル伝達の過剰活性化とそれに伴う自己免疫を回避すると考えられている。[14]
構造
RIG-Iは、ヒトではDDX58 遺伝子によってコードされている。[9] [15] RIG-Iは、標的RNAに結合するC末端にリプレッサードメイン（RD）を持つらせん状のATP依存性DExD/Hボックス RNAヘリカーゼである。 [5] [9] N末端には、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS）との相互作用に重要な2つのカスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）が含まれている。 [5] [9] RIG-Iは、メラノーマ分化関連タンパク質5（MDA5）および遺伝生理学研究所2（LGP2 ）も含むRIG-I様受容体（RLR）のメンバーである。[5] [9] RIG-IとMDA5はどちらもMAVSの活性化と抗ウイルス応答の誘発に関与している。[16]
機能
パターン認識受容体として
パターン認識受容体
パターン認識受容体（PRR）は、侵入者を認識するために使用される自然免疫システムの一部です。[17]ウイルス感染では、ウイルスが細胞に侵入し、細胞の機構を乗っ取って自己複製します。ウイルスが複製を開始すると、感染した細胞はもはや役に立たなくなり、宿主にとって潜在的に有害になるため、宿主の免疫システムに通知する必要があります。RIG-Iはパターン認識受容体として機能し、PRRは通知プロセスを開始する分子です。PRRは特定の病原体関連分子パターン（PAMP）を認識します。[17] PAMPが認識されると、炎症反応またはインターフェロン反応を生成するシグナル伝達カスケードにつながる可能性があります。PRRは多くの異なる細胞タイプに存在しますが、最も顕著に活性化するのは自然免疫システム細胞です。さらに、それらは細胞膜、エンドソーム膜、細胞質など、細胞のさまざまな部分に存在し、多くの種類の侵入者（細胞外および細胞内の微生物）に対する最大限の保護を提供します。[5]
RIG-I PAMPs
RIG-Iは細胞質内に存在し、その機能はPAMPを認識することです。PAMPは理想的には短い（<300塩基対）5'三リン酸（5' ppp）を持つdsRNAです。[5] [9]しかし、理想的ではなく応答が弱まるものの、RIG-Iは5'二リン酸（5'pp）を認識できることが指摘されています。多くのウイルスがRIG-Iを回避するように進化しているため、この能力は重要であり、二重リガンドを持つことで認識の扉がさらに開かれます。[5] [9] RIG-Iを回避するように進化したウイルスの例としては、HIV-1などの特定のレトロウイルスが挙げられます。これらのウイルスは、RIG-Iを分解のためにリソソームに送るプロテアーゼをコードし、それによってRIG-Iを介したシグナル伝達を回避します。[6] dsRNAは、一本鎖RNA（ssRNA）ウイルスまたはdsRNAウイルスに由来します。 ssRNAウイルスは通常、ssRNAとして認識されるのではなく、dsRNAの形で断続的に複製される産物を介して認識されます。[5] [9] RIG-Iは、ATに富むdsDNAからDNA依存性RNAポリメラーゼIII（Pol III）によって転写された非自己5'-三リン酸化dsRNAを検出することもできます。 [18]ただし、RIG-Iのリガンドはまだ調査中であり、議論の余地があることに注意することが重要です。 また、RIG-Iは、RIG-I自体が十分に有意な反応を生み出さない可能性のあるウイルスに対して、MDA5と一緒に機能できることも注目に値します。[5] [9]さらに、多くのウイルスにとって、効果的なRIG-Iを介した抗ウイルス反応は、機能的に活性なLGP2に依存しています。[18]細胞は常に複数のタイプのRNAを合成しているため、RIG-IがそれらのRNAに結合しないことが重要です。細胞内の天然RNAには、RIG-Iの結合を阻害するN12'O-メチル自己RNAマーカーが含まれています。[ 9] [10]
1型インターフェロン経路
RIG-Iはシグナル伝達分子であり、活性化されるまで通常は凝縮した休止状態にあります。RIG-IがPAMPに結合すると、PACTや亜鉛抗ウイルスタンパク質ショートアイソフォーム（ZAP）などの分子がRIG-Iを活性化状態に保ち、カスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）が結合できる状態になります。[5]分子はミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS）CARDドメインに移動して結合します。[5] [9] RIG-I CARD相互作用には独自の制御システムがあります。RIG-Iは常にCARDを発現していますが、両方のCARDがMAVS CARDと相互作用できるようにするには、リガンドによって活性化される必要があります。[9]この相互作用により、炎症性サイトカインと1型インターフェロン（IFN1、IFNαおよびIFNβ）の生成経路が開始され、抗ウイルス環境が作成されます。[5] [9] IFN1が細胞から出ると、元の細胞表面または近くの他の細胞にあるIFN1受容体に結合することができます。[9]これにより、より多くのIFN1の産生が促進され、抗ウイルス環境が強化されます。[5] [9] IFN1はJAK-STAT経路も活性化し、IFN刺激遺伝子（ISG）の産生につながります。[13]
がん細胞では
通常、RIG-I は外来 RNA を認識します。ただし、時には「自己」RNA を認識することもあります。RIG-I は、非コード RNA に対する IFN 応答により、乳がん細胞 (BrCa) が治療に抵抗し、増殖することを可能にすることが示されています。対照的に、急性骨髄性白血病や肝細胞がんなどの他の種類のがんにおける RIG-I は、腫瘍抑制因子として機能します。[10]ただし、がんを引き起こすウイルスが細胞に感染すると、RIG-I は細胞死を引き起こす可能性があります。細胞死は、カスパーゼ 3経路を介したアポトーシス、または IFN 依存性 T 細胞とナチュラル キラー細胞を介して発生する可能性があります。[19]
識別と命名
2000年に、白血病細胞中のオールトランスレチノイン酸（ATRA）に反応する新しい遺伝子を特定した上海血液研究所の研究者らによってRIG-Iと命名されました。 [20] RIG-Iと他の遺伝子には、RIG-A、RIG-Bなどの形式でRIG（レチノイン酸誘導遺伝子）という仮の名前がグループによって割り当てられましたが、RIG-Iに関する追加の特性評価は行われませんでした。
参考文献
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注: RARRES3 (遺伝子 ID: 5920) と DDX58 (遺伝子 ID: 23586) は、RIG1/RIG-1 という別名を共有しています。RIG1 は、DExD/H ボックス ヘリカーゼ 58 (DDX58) の別名として広く使用されていますが、同じ別名を共有しているため、レチノイン酸受容体レスポンダー 3 (RARRES3) 遺伝子と混同される可能性があります。[2019 年 1 月 22 日]