パノプトーシス

PANoptosisは、自然免疫センサーによって開始され、多タンパク質PANoptosome複合体を介してカスパーゼと受容体相互作用タンパク質キナーゼ（RIPK）によって駆動される、顕著な自然免疫、炎症、および溶解性細胞死経路です。 ^{[1] [2]} PANoptosome細胞死複合体の組み立ては、細菌、ウイルス、真菌感染などの病原体、および病原体関連分子パターン、損傷関連分子パターン、および感染、炎症状態、および癌中に放出されるサイトカインを感知する生殖系列コード化パターン認識受容体（PRR）に応答して発生します。^{[1] [3] [4] [5 ] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]これまでに、} ZBP1-、AIM2-、RIPK1-、NLRC5-、NLRP12 -PANoptosomesなどのいくつかのPANoptosome複合体が特徴付けられている。^{[1] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23]}

新たな遺伝学、分子生物学、生化学の研究により、さまざまな病原体や自然免疫トリガーに反応して、さまざまな細胞死経路にわたる分子成分間の広範なクロストークが特定されています。 ^{[3] [4]}歴史的には、炎症性カスパーゼ媒介ピロトーシス  とRIPK駆動ネクロプトーシスが2つの主要な炎症性細胞死経路として説明されていました。 PANoptosis経路には、ピロトーシスやネクロプトーシス、および非溶解性アポトーシス経路と共通する分子成分がいくつかありますが、これらのメカニズムは、異なるトリガー、タンパク質複合体、および実行経路に関連する別々のプロセスです。^[2] インフラマソーム依存性ピロトーシスには、マウスのカスパーゼ1とカスパーゼ11、ヒトのカスパーゼ1、-4、および-5などの炎症性カスパーゼが関与し、ガスデルミンDによって実行されます。^{[24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]}対照的に、ネクロプトーシスは、カスパーゼ8阻害の下流にあるRIPK1/3媒介MLKL活性化を介して発生します。^{[31] [32] [33] [34]}一方、PANoptosisは[TDK1]カスパーゼとRIPKによって駆動され、ガスダーミン、MLKL、NINJ1、およびカスパーゼによって切断される他の未同定の分子によって実行されます。^{[35] [36] [37] [38] [39] [40] [19] [21]}さらに、カスパーゼ8はPANoptosisにおける細胞死に必須ですが^{[41] [42]}、ネクロプトーシスを誘導するには不活性化または阻害する必要があります。^{[43] [44]}

アポトーシス、ピロプトーシス、ネクロプトーシス、PANoptosis のさまざまな形態、メカニズム、結果の概要

PANoptosisは炎症性疾患、神経疾患、癌にも関与していることが示唆されている。さらに、PANoptosisの活性化は宿主防御のために感染細胞を除去することができ、抗癌戦略としての前臨床的有望性が示されている。^{[45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54]}

PANoptosisは現在、インフルエンザAウイルス、単純ヘルペスウイルス1（HSV1）、コロナウイルスなど、さまざまな感染症で確認されています。たとえば、PANoptosisは、インフルエンザ感染時にはZBP1-PANoptosomeを介して、HSV1感染時にはAIM2-PANoptosomeを介して宿主防御に重要です。ベータコロナウイルスの研究では、IFNがSARS-CoV-2感染時にZBP1を介したPANoptosisを誘導し、感染中のIFN治療の有効性を制限し、罹患率と死亡率につながることが示されています。これは、ZBP1を阻害することで、SARS-CoV-2感染時や、IFNを介した細胞死や病理が発生する可能性のある他の炎症性疾患時のIFN療法の治療効果が向上する可能性があることを示唆しています。^{[55] [56]}

Yersinia pseudotuberculosis感染症では、RIPK1-PANoptosome を介して PANoptosis が誘導され、カスパーゼ 8 とRIPK3の欠失によって細胞死が防止されます。Francisella novicida感染症では、AIM2-PANoptosome を介して PANoptosis が発生します。^{[5] [7] [17] [19] PANoptosis は}Salmonella entericaおよびListeria monocytogenes感染症 でも観察されており、カスパーゼと RIPK3 の同時喪失によって細胞が死から大幅に保護されます。^[57]

PANoptosisは、カンジダ・アルビカンスやアスペルギルス・フミガタスなどによる真菌感染症でも発生します。^[58]

PANoptosis誘導剤TNFおよびIFN-γ ^{[59] [6]}による癌細胞の治療は 、前臨床モデルにおいて腫瘍サイズを縮小させることができる。^{[60]核輸出阻害剤}セリネキソルとIFNの併用もPANoptosisを引き起こし、前臨床モデルにおいて腫瘍を退縮させることができる。^{[3] [61]}

最近の証拠によると、NLRC5 - NLRP12を介したPANoptosisは、感染または炎症性疾患中に赤血球溶解によって放出されるヘムと、感染または細胞損傷の特定の成分との組み合わせによって活性化されることが示唆されています。NLRP12の欠失は溶血性疾患の動物モデルにおける病理学から保護することから、これも治療標的として機能する可能性があることを示唆しています。同様に、NLRP12を含むNLRC5-PANoptosomeは、ヘム含有トリガーの下流のNAD +枯渇に対する反応として特定されました。NLRC5の欠失は、溶血性疾患モデルだけでなく、大腸炎およびHLHモデルからも保護します。^{[22] [23]}

さらに、PANoptosisは感染中の発熱などの熱ストレス（HS）によって誘発される可能性があり、 NINJ1はこの文脈で重要な実行因子です。HSと感染のマウスモデルでNINJ1を削除すると死亡率が低下します。さらに、上流の必須PANoptosisエフェクターを削除すると、マウスは死亡から完全に救われ、NINJ1とPANoptosisエフェクターが潜在的な治療ターゲットであることがわかりました。^[62]

PANoptosisの調節には、NLRP3、ZBP1、AIM2、NLRC5、NLRP12などの複数のセンサー分子や、カスパーゼやRIPKなどの複合体形成分子を含む多数のPANoptosomeが関与している。これらの成分は、下流のさまざまな細胞死執行人を活性化し、疾患において役割を果たす。したがって、この経路の成分を調節することで治療できる可能性がある。しかし、PANoptosisが過度に活性化されると、炎症、炎症性疾患、サイトカインストーム症候群を引き起こす可能性がある。^{[6] [11] [63] [21] [1] TNFおよびIFN-γを阻害してPANoptosisを防ぐ治療は、サイトカインショック、} SARS-CoV-2感染症、敗血症、血球貪​​食性リンパ組織球症などのサイトカインストーム症候群の前臨床モデルで治療効果が得られており、この経路を調節することで治療効果が得られる可能性があることを示唆している。^{[6] [64]}