ART目標達成までのギャップ
HIV/AIDSの管理には 、通常、 HIV感染を制御する戦略として複数の抗レトロウイルス薬 の使用が含まれます。[ 1 ] 抗レトロウイルス剤には、 HIV の複製サイクル のさまざまな段階に作用するいくつかのクラスがあります。異なるウイルス標的に作用する複数の薬剤の使用は、高活性抗レトロウイルス療法 （HAART ）として知られています。HAARTは、患者のHIVの総量を減少させ、免疫系 の機能を維持し、しばしば死に至る日和見感染症を予防します。 [ 2 ] また、HAARTは、HIV陽性のパートナーが検出不可能なウイルス量を維持している限り、血清不一致の 同性および異性のパートナー間でのHIVの伝播を予防します。 [ 3 ]
治療は非常に成功しており、世界の多くの地域では、HIVは慢性疾患となり、エイズへの進行はますます稀になっています。米国国立アレルギー感染症研究所の元所長である アンソニー・ファウチ氏 は、「今、集団的かつ断固とした行動を取り、今後何年にもわたって揺るぎない決意を持ち続ければ、エイズのない世代は確かに手の届くところにある」と述べています。同論文の中で、ファウチ氏は、2010年だけでも抗レトロウイルス療法によって推定70万人の命が救われたと指摘しています。[ 4 ] [ 5 ]
米国保健福祉省 と世界保健機関（WHO） [ 6 ] は、 HIV 感染者全員に抗レトロウイルス治療を提供することを推奨している[ 7 ] ウイルス耐性を 防ぐために定期的に薬を服用することの重要性から、これらの機関は治療選択に患者を参加させることの重要性を強調し、リスクと潜在的な利益を分析することを推奨している[ 7 ] 。
WHOは、健康を病気がない状態以上のものと定義しています。そのため、多くの研究者が、HIV関連のスティグマの影響、それが治療介入にもたらす障壁、そしてそれらの障壁を回避する方法をよりよく理解することに尽力してきました。[ 8 ] [ 9 ]
薬の種類 HIVに対する4種類の抗レトロウイルス薬の作用機序の模式図 抗レトロウイルス薬（ARV薬）は、レトロウイルス 、最も一般的なのはHIVによる感染症の予防と治療に使用される薬剤です。
抗レトロウイルス薬は、 HIV の複製サイクル のどの段階で阻害されるかによって大きく分類されます。抗レトロウイルス薬には6つのクラスがあり、通常は併用されます。典型的な組み合わせとしては、2つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）を「バックボーン」とし、1つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、プロテアーゼ阻害剤（PI）、またはインテグラーゼ阻害剤（インテグラーゼ核鎖転移阻害剤またはINSTIとも呼ばれる）を「ベース」とするものなどがあります。[ 7 ]
さらに、HIVライフサイクル全体を通して重要な役割を果たす、厳密に制御されたHIV-1カプシドは、最近、抗ウイルス薬の有望な標的として浮上した。[ 10 ]
侵入阻害剤 侵入阻害剤 （または融合阻害剤）は、いくつかの標的のうちの1つをブロックすることにより、HIV-1の宿主細胞への結合、融合、侵入を妨害します。マラビロク 、エンフビルチド 、イバリズマブは このクラスで使用可能な薬剤です。マラビロクは、ヒトヘルパーT細胞上に存在する共受容体であるCCR5を標的とすることで作用します。ただし、HIVが CXCR4などの別の共受容体を標的とするように 指向性 が変化する可能性があるため、この薬剤を投与する際には注意が必要です。イバリズマブは、CCR5指向性およびCXCR4指向性の両方のHIVウイルスに対して有効です。[ 11 ]
まれに、CCR5デルタ遺伝子に変異が生じ、CCR5共受容体が機能しなくなり、結果として抵抗力や疾患の進行が遅くなる場合がある。しかし、前述のように、CXCR4を標的とするHIV変異株が優勢になれば、これは克服できる。[ 12 ] [ 13 ]
インテグラーゼ阻害剤 インテグラーゼ阻害剤 （インテグラーゼ核鎖転移阻害剤またはINSTIとも呼ばれる）は、ウイルスDNAを感染細胞のDNAに組み込む 役割を担うウイルス酵素インテグラーゼ を阻害します。現在、いくつかのインテグラーゼ阻害剤が臨床試験中で、ラルテグラビルは 2007年10月にFDAの承認を受けた最初の薬剤となりました。ラルテグラビルは、インテグラーゼの金属結合部位にある2つのMg2 + イオンと基質をめぐって競合する2つの金属結合基を持っています。2022年初頭現在、臨床的に承認されている他の4つのインテグラーゼ阻害剤は、エルビテグラビル 、ドルテグラビル 、ビクテグラビル 、カボテグラビル です。[ 16 ]
カプシド阻害剤 HIV カプシド阻害は 、複製に不可欠な絡み合ったプロセスの中心的役割を果たす構造カプシドタンパク質（CA）シェルを標的とし、カプシド阻害剤と呼ばれる新しいクラスの薬剤で抗ウイルス薬の課題のいくつかに取り組んでいます。[ 19 ] レナカパビルは 、クラス初の超強力で長時間作用型のHIV-1カプシド阻害剤であり、最近、多剤耐性HIV-1感染症の治療薬として欧州連合と米国食品医薬品局から承認されました。[ 20 ] [ 21 ] HIV治療のための曝露前予防 において前例のない有効性を示しています。
併用療法 HIVのライフサイクルは、 ウイルスが細胞に侵入してから、複製、組み立て、追加ウイルスの放出を経て、他の細胞に感染するまで、約1.5日と非常に短い。[ 22 ] HIVは、逆転写 によってRNAを DNA に変換する際に発生するエラーを修正する校正 酵素 を持たない。ライフサイクルが短く、エラー率が高いため、ウイルスは非常に急速に変異し、遺伝的多様性が高くなる。ほとんどの変異は、親 ウイルスよりも劣っている（ 多くの場合、全く複製能力がない）か、利点をもたらさないが、中には親よりも自然選択的に 優れているものもあり、ヒトの免疫系や抗レトロウイルス薬などの防御をすり抜けることができるものもある。ウイルスの活性コピーが多いほど、抗レトロウイルス薬に耐性を持つウイルスが作られる可能性が高くなる。[ 23 ]
抗レトロウイルス薬が不適切に使用されると、多剤耐性株が非常に急速に優勢な遺伝子型になることがあります。複数の薬剤クラスが利用可能になる前の時代（1997年以前）には、逆転写酵素阻害剤である ジドブジン 、ジダノシン 、ザルシタビン 、スタブジン 、ラミブジン が連続的にまたは併用され、多剤耐性変異の発生につながりました。[ 24 ]
対照的に、抗レトロウイルス併用療法は、HIV複製に対する複数の障害を作り出すことで耐性を防いでいます。これにより、ウイルスコピーの数を低く抑え、より強力な変異の可能性を減らします。[ 23 ] 標準治療は 抗レトロウイルス薬の組み合わせを使用することです。[ 7 ] [ 7 ] [ 25 ] 抗レトロウイルス薬の組み合わせは、正と負の相乗効果の影響 を受けるため、有用な組み合わせの数は限られています。
HIVは変異しやすい性質があるため、抗レトロウイルス療法を開始した患者が定期的に服用しないと、耐性が生じる可能性があります。[ 26 ] [ 26 ]
2016年に米国国立アレルギー感染症研究所（NIAID） が、単剤抗レトロウイルス薬の併用療法の推進を目的とした広告を掲載した。2000年、製薬会社は協力してこれらの複雑な治療法を1錠の固定用量配合剤 にまとめました。[ 27 ] 20種類以上の抗レトロウイルス薬の固定用量配合剤 が開発されました。これにより服用の容易さが大幅に向上し、その結果、服薬の継続性（服薬遵守 ）が向上し、[ 28 ]
補助療法 抗レトロウイルス療法はHIV感染者の生活の質の向上に役立ってきたが、疾患負担をさらに軽減するための他の方法を模索する必要性が依然としてある。検討された潜在的な戦略の1つは、 HIV感染成人に対する抗レトロウイルス療法にインターロイキン2を 補助薬として追加することであった。コクランレビューでは、6か国で実施された25件のランダム化比較試験が対象となった。 [ 29 ] CD4 免疫細胞を増加させるものの、死亡率や他の感染症の発生率には影響を与えないことを発見した。さらに、インターロイキン2では副作用が増加する可能性がある。このレビューの結果は、HIV感染成人に対する抗レトロウイルス療法への追加治療としてインターロイキン2を使用することを支持するものではない。
治療ガイドライン
抗レトロウイルス療法の開始 抗レトロウイルス薬治療ガイドラインは、時間の経過とともに変化してきました。1987年以前は、抗レトロウイルス薬は存在せず、治療は日和見感染症や悪性腫瘍による合併症の治療に限られていました。抗レトロウイルス薬が導入された後、ほとんどの臨床医はCD4数が低いHIV陽性患者は治療すべきであるという点で一致しましたが、CD4数が高い患者を治療すべきかどうかについてはコンセンサスが得られませんでした。[ 30 ]
1995 年 4 月、メルクと国立アレルギー感染症研究所は、プロテアーゼ阻害剤インジナビルと 2 つのヌクレオシド類似体の 3 剤併用療法の効果を検証する試験の患者の募集を開始し、 2 つの NRTI と新しい 阻害剤 、すなわちインジナビルを組み合わせることの大きな利点を示しました。 同年 デビッド ・ホーは 、感染の初期段階で複数の抗レトロウイルス薬による積極的な治療を行うこの「強く、早く」アプローチの提唱者となりました。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]
治療開始のタイミングは医療界で依然として主要な論争の的となっているが、最近の研究でより明確化が進んでいる。NA-ACCORD [ 35 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
治療を早期に開始するその他の論拠としては、治療開始が遅い人は免疫系の回復が少ないことが示されていること[ 38 ] 、CD4数が多いほど癌が少ないこと [ 39 ]
欧州医薬品庁 （EMA）は、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染症患者の治療に併用される2つの新しい抗レトロウイルス薬（ARV）であるリルピビリン （Rekambys）とカボテグラビル（Vocabria）の販売承認を推奨した。 [ 40 ] [ 40 ] [ 40 ]
レカンビスとボカブリア注射剤の併用は、現在の抗レトロウイルス療法で血中のHIVレベルが検出限界以下（ウイルス量が50コピー/ml未満）であり、かつウイルスが非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）およびインテグラーゼ鎖転移阻害剤（INI）と呼ばれる特定のクラスの抗HIV薬に対する耐性を獲得していない成人の維持療法を目的としています。[ 40 ]
予防としての治療 抗レトロウイルス療法を開始する別の論拠として、HIV感染に対する効果がより注目されるようになった。ARTは血液と性器分泌物中のウイルス量を減少させる。[ 41 ] [ 42 ] これにより、ウイルス量 が抑制された（50コピー/ml未満）パートナーがHIV陰性のパートナーと性行為をした場合、HIV感染が劇的に減少することが示されている。臨床試験 HPTN 052 では、9か国の1763組の血清不一致の 異性愛カップルを少なくとも10年間追跡調査する予定で、両グループともHIV感染予防とコンドームに関する教育を受けたが、ARTを受けたのは一方のグループのみであった。抗ウイルス治療が有意な予防効果をもたらすことが明らかになったため、倫理的な理由から研究は早期に（1.7年後に）中止された。交差感染が発生した28組のカップルのうち、1組を除いてすべて対照群 で発生しており、ARTを受けている間の感染リスクが96%減少したことと一致している。実験群における唯一の感染は、ART開始後、ウイルス量が抑制される可能性が低い時期に発生した。[ 43 ] 曝露前予防 （PrEP）は、HIV陰性の個人に、より安全な性行為に関する教育および定期的なHIV/STIスクリーニングと併せて、HIV感染のリスクを低減するための薬剤を提供する。[ 44 ] サイエンス は、治療による予防に年間最優秀ブレークスルー 賞を授与した。[ 45 ]
2016年7月、予防アクセスキャンペーンによって合意文書が作成され、58か国の400以上の組織がこれを支持した。合意文書では、最低6か月間検出不能なHIV感染者からのHIV感染リスクは無視できるか存在しないと述べており、無視できるとは「考慮する価値がないほど小さいか重要でない」と定義されている。英国HIV協会（BHIVA）の会長であるクロエ・オーキン は、2017年7月に「血液中のHIVウイルスが持続的に検出不能なレベルにある人は、性行為のパートナーにHIVを感染させることはないという明確で単純なメッセージに疑いの余地はないはずだ」と述べた。[ 46 ]
さらに、2010年から2014年にかけて実施されたPARTNER研究[ 47 ] [ 47 ]
要約すると、WHOのHIV治療ガイドラインには、「現在利用可能な抗レトロウイルス療法は、最も貧しい国々でさえ、これまで以上に安全で、簡便で、効果的で、手頃な価格になっている」と記載されている。[ 48 ]
専門家の間では、抗レトロウイルス療法は一度開始したら決して中止すべきではないというコンセンサスがある。これは、薬物療法が存在する状況下でウイルス複製が完全に抑制されないという選択圧により、より薬剤感受性の高い株が選択的に阻害されるためである。これにより、薬剤耐性株が優勢になる。その結果、感染者本人だけでなく、感染した他の人々の治療も困難になる。[ 7 ] [ 49 ] [ 50 ]
ガイドラインの情報源 先進国（つまり、すべての治療法や検査を利用できる国）では、HIV-1感染成人に対する治療ガイドラインがいくつか存在する。米国では、国際エイズ学会米国支部（IAS-USA）（米国の501(c)(3)非営利団体）[ 51 ] 保健福祉省のガイドライン [ 7 ] [ 52 ]
資源が限られた国々では、ほとんどの国のガイドラインは世界保健機関 （WHO）のガイドラインに厳密に従っています。[ 6 ]
ガイドライン ガイドラインでは、以下に説明するように、HAART（高活性抗レトロウイルス療法）の開始を検討するための新しい基準が用いられています。しかしながら、この問題については依然として様々な見解があり、治療を開始するかどうかの最終的な決定は、患者と担当医師に委ねられています。
米国保健福祉省（DHHS）のガイドライン（2015年4月8日発行）には、次のように記載されています。
抗レトロウイルス療法（ART）は、HIV感染者の病状進行リスクを軽減するために推奨されています。 ARTは、HIV感染者のHIV感染予防にも推奨されている。 抗レトロウイルス療法（ART）を開始する患者は、治療に積極的に取り組む意思と能力を持ち、治療の利点とリスク、そして治療遵守の重要性を理解している必要があります。患者は治療を延期することを選択する場合があり、医療提供者は個々の症例に応じて、臨床的要因や心理社会的要因に基づいて治療を延期することを決定する場合があります。 最新のWHOガイドライン（2015年9月30日付け）では、これに同意し、次のように述べている。[ 6 ]
抗レトロウイルス療法（ART）は、CD4細胞数に関わらず、HIV感染者全員に開始されるべきである。
特別な集団
急性感染症 感染後最初の 6 か月では、HIV ウイルス量は上昇する傾向があり、HIV 疾患の後期潜伏期よりも症状が現れる頻度が高くなります。この急性期に抗レトロウイルス療法を早期に開始すると、ウイルスの「セットポイント」またはベースラインのウイルス量を低下させ、ウイルスの変異率を低下させ、ウイルスリザーバーのサイズを縮小するなど、特別な利点がある可能性があります (ウイルスリザーバー については、以下のセクションを参照)。[ 7 ] [ 62 ]
急性感染期には通常ウイルス量が非常に高いため、この期間は感染リスクが推定で26倍高くなります。[ 63 ] 予防としての治療 に関するセクションを参照）。しかし、全体的な利益は証明されておらず、HIV治療のリスクとのバランスを取る必要があります。急性感染期の治療は、米国保健福祉省からグレードBIIの推奨を受けています。[ 7 ]
子供たち HIVは乳幼児や子供に特に有害であり、アフリカで行われたある研究では、HIVを持って生まれた未治療の子供の52%が2歳までに死亡していることが示されています。[ 64 ] [ 48 ] [ 65 ]
どの抗レトロウイルス薬を使用するかについては、HIV感染の母親から生まれた多くの子供には、感染を防ぐために出生時にネビラピン（NNRTI）を1回投与するという事実によって複雑化しています。これが失敗すると、NNRTI耐性につながる可能性があります。 [ 66 ] [ 67 ]
WHOは3歳未満の子供に対して以下のように推奨しています。[ 48 ]
アバカビル (またはジドブジン) + ラミブジン + ロピニビル + リトニビル 3歳以上10歳未満の子供および体重35キログラム未満の青少年については、以下のとおりです。
米国保健福祉省のガイドラインも同様ですが、3歳以上の子供にはPIベースのオプションが含まれています。[ 65 ]
系統的レビュー では、1か月から18歳までの小児に対する第一選択療法としてのアバカビル含有レジメンの効果と安全性を、他のNRTIを含むレジメンと比較して評価した。[ 68 ]
妊婦 妊婦の治療目標には、他の感染成人と同じ母親への利益と、子供への感染の予防が含まれます。母子感染のリスクは、母親の血漿ウイルス量に比例します。ウイルス量が 100,000 コピー/ml を超える未治療の母親は、感染リスクが 50% 以上になります。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] 帝王切開 は経腟分娩や緊急帝王切開よりもリスクが低くなります。[ 70 ]
HIVは感染した母親の母乳からも検出され、授乳によって伝染する可能性がある。[ 72 ] [ 48 ] [ 71 ]
高齢者 HIV治療の進歩により、高所得国で治療を受けている患者は平均余命が正常であると推定する研究がいくつかある。[ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] B型肝炎 、C型肝炎 、ヒトパピローマウイルス（HPV）などの重複感染、およびHIV治療による多因子合併症である 心臓病 、肝疾患 、認知症 などのHIV関連非AIDS疾患（HANA）の発生率も増加しています。[ 77 ]
うつ病の成人 HIV感染者のうつ病には、ウイルス が脳に及ぼす影響、他の感染症や腫瘍、抗レトロウイルス薬やその他の治療など、多くの要因が関与している可能性があります。 [ 78 ] システマティックレビュー では、コクラン 研究者が、HIVとうつ病の両方を抱える成人に抗うつ薬を投与することでうつ病が改善するかどうかを評価しました。[ 78 ]
懸念事項 抗レトロウイルス療法を開始する前に、対処すべきいくつかの懸念事項があります。
不耐性：これらの薬剤には深刻な副作用があり、それが健康被害につながるだけでなく、患者が定期的に薬を服用できなくなる原因にもなり得ます。 耐性：薬を継続的に服用しないと、血中濃度が低下し、薬剤耐性が促進される可能性があります。[ 79 ] 費用: WHO は世界の ART 費用のデータベースを維持しており[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] 公衆衛生：抗レトロウイルス薬を指示通りに使用しない人は、多剤耐性株を発症し、それが他人に感染する可能性がある。[ 86 ]
治療への反応
ウイルス学的反応 ARTの主な目標は、ウイルス量を検出限界以下（1 mlあたり50コピー未満）に抑制することです。[ 60 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 7 ]
研究によると、ウイルス量が検出限界以下の人は、性別を問わずパートナーとのコンドームなしの性行為でウイルスを感染させることはできない。2008年の「スイス声明」では感染の可能性は「非常に低い」または「無視できる」とされていたが[ 89 ] 予防アクセスキャンペーン が結成され、その「U=U」または「検出限界以下＝感染しない」という広報戦略が策定された[ 90 ] [ 91 ] [ 46 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 47 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 92 ] [ 96 ] [ 92 ] [ 97 ] CDC 、英国HIV協会 、医学誌ランセットを含む数百の個人および組織が署名した。 [ 46 ] テレンス・ヒギンズ・トラスト の医療ディレクターによって「強調しすぎることはない」と述べられ、筆頭著者のアリソン・ロジャーは、「ウイルス量が検出限界以下であればHIVは感染しない…というメッセージは、HIV感染を防ぐことでHIVパンデミックの終息に役立つ」と述べた。[ 98 ] ランセット誌 で、その研究結果を次のように要約した。[ 94 ]
我々の結果は、ゲイ男性におけるウイルス抑制とHIV感染リスクに関して、これまで異性愛カップルについて得られたものと同様のレベルの証拠を提供し、HIVウイルス量が抑制されている場合、ゲイカップルにおけるコンドームなしの性行為によるHIV感染リスクは実質的にゼロであることを示唆している。我々の知見は、U=U（検出不能＝感染しない）キャンペーンのメッセージと、HIVの早期検査と治療の利点を支持するものである。[ 94 ]
この結果は、米国国立衛生研究所の 国立アレルギー感染症研究所 所長であるアンソニー・S・ファウチ氏と彼のチームが 米国医師会誌 [ 3 ] [ 92 ]
免疫応答 CD4細胞数は、免疫状態とARTの有効性を示すもう1つの重要な指標です。[ 87 ] [ 60 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 7 ] [ 101 ]
自然リンパ球 （ILC）は、HIV感染中に減少する免疫細胞のもう1つのクラスです。しかし、感染後約7日目にこの減少の前にARTを開始すれば、ILCレベルを維持できます。CD4細胞数は通常、効果的なART後に回復しますが、ILCの減少は、ウイルス血症が抑制されていても、減少後にARTを開始すると不可逆的になります。[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]
救済療法 ARTを服用中にウイルス量が持続的に検出される患者では、薬剤耐性の有無を調べるための検査を行うことができます。最も一般的なのは遺伝子型の 配列決定で、他のHIVウイルス遺伝子型や耐性プロファイルのデータベースと比較することで、治療への反応を予測できます。[ 105 ] [ 106 ]
広範囲に耐性がある場合は、患者のウイルスをさまざまな薬剤濃度に対して表現型検査することができますが、費用がかかり、数週間かかる場合もあるため、一般的には遺伝子型検査が好まれます。 [ 7 ] 救済療法 と呼ばれ、6つ以上の薬剤が必要な場合はメガHAARTと呼ばれます。[ 107 ]
構造化された治療の中断 薬物休止 （または「構造化された治療中断」）とは、抗レトロウイルス薬治療を意図的に中断することです。前述のように、構造化された治療中断のランダム化比較試験では、薬物休止を行った患者において、日和見感染症、癌、心臓発作、死亡率が高いことが示されています。[ 49 ] [ 50 ] [ 108 ] 曝露後予防 （PEP）を除き、治療ガイドラインでは、薬物療法が開始された後は中断することを推奨していません。[ 7 ] [ 48 ] [ 87 ] [ 108 ]
副作用 各種類の抗レトロウイルス薬、および個々の抗レトロウイルス薬には、それぞれ固有の副作用のリスクがある。
インテグラーゼ阻害剤 インテグラーゼ阻害剤（INSTI）は、抗レトロウイルス薬の中でも忍容性が最も高く、短期および中期的な治療成績も優れています。比較的新しい薬剤であるため、長期的な安全性に関するデータは少ないです。クレアチンキナーゼ値の上昇や、まれにミオパチーとの関連が指摘されています。[ 118 ]
皮膚穿刺、粘膜 接触、または損傷した皮膚との接触によってHIV陽性感染体液に曝露されると、HIVに感染するリスクがあります。統合推定では、穿刺曝露による感染リスクは0.3% [ 119 ] 米国 [ 121 ] 。これらの事象はまれであるため、抗レトロウイルス薬の保護能力に関する厳密な研究は限られていますが、抗レトロウイルス薬 を [ 122 ] 米国公衆衛生局の ガイドラインでは、曝露後1週間以内に予防を開始することを推奨している。[ 121 ] ラルテグラビル （INSTI）である。このレジメンの根拠は、「忍容性が高く、強力で、投与が容易であり、薬物相互作用が最小限であること」である。[ 121 ]
妊娠計画 HIV感染女性は生殖能力が低下することが示されており、利用可能な生殖手段に影響を与える可能性があります。[ 123 ] 生殖補助医療は、 精子洗浄 に続いて子宮内人工授精 （IUI）または体外受精 （IVF）を行うことです。これは、男性の血漿ウイルス量が検出限界以下になった後に行うのが望ましいです。[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ]
女性がHIV陽性で男性がHIV陰性の場合、通常の方法は人工授精 である。[ 124 ] [ 127 ]
研究 HIV感染者は、併用抗レトロウイルス療法で持続的なウイルス抑制を達成できれば、ほぼ正常な寿命を全うできると期待できます。しかし、そのためには生涯にわたる投薬が必要であり、心血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、神経疾患の発症率は依然として高くなります。[ 134 ]
HIV感染症から回復した患者 いわゆる「ベルリン患者 」は、HIV感染が治癒した可能性があり、2006年以来治療を中止しており、ウイルスは検出されていません。[ 135 ] CCR5 細胞表面受容体を持たないドナーの免疫系と彼の免疫系を置き換える2回の骨髄移植によって達成されました。 [ 136 ] [ 134 ] 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ ベースの遺伝子ノックアウト 手順は、12人のヒトを対象とした第I相試験で使用され、抗レトロウイルス治療を中止している間、CD4数の増加とウイルス量の減少につながりました。[ 137 ] [ 138 ]
「ベルリン患者」に続き、HIV感染と癌の両方を患う2人の患者が幹細胞移植の成功後にHIVウイルスが検出されなくなったと報告された。ユトレヒト大学医療センターのウイルス学者 アンネマリー・ウェンシングは、2016年の「HIV治療に向けて」シンポジウムでの発表でこの進展を発表した。[ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] 抗レトロウイルス療法を受けており、ベルリン患者の場合はそうではない。したがって、この2人の患者が HIV感染から治癒したかどうかは不明である。治療を中止してもウイルスの再増殖が起こらなければ、治癒が確認される可能性がある。[ 142 ]
2019年3月、2人目の患者である「ロンドン患者」が HIVの 完全寛解状態にあることが確認された。ベルリン患者と同様に、ロンドン患者も同じCCR5変異を持つドナーから骨髄移植を受けた。彼は2017年9月から抗ウイルス薬を服用していないことから、ベルリン患者は「例外的なケース」ではなかったことがわかる。[ 143 ] [ 144 ]
CCR5遺伝子の欠損または変異によってHIVに対する生物学的免疫を模倣することを目的とした代替アプローチが、現在の研究努力の中で実施されている。これらの努力は、CRISPR/Cas9遺伝子編集システムによってCCR5が破壊された誘導多能性幹細胞の導入によって行われる。[ 145 ] [ 146 ]
ウイルス貯蔵庫 従来の抗レトロウイルス療法によるHIV感染の完全な排除に対する主な障害は、HIVが宿主細胞のDNAに組み込まれて潜伏 状態になることができるのに対し、抗レトロウイルス薬は活発に複製しているHIVのみを攻撃することである。HIVが休眠状態にある細胞はウイルスリザーバーと呼ばれ、主な供給源の1つはセントラルメモリーCD4+ T細胞とトランジショナルメモリーCD4+ T細胞 であると考えられている。[ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] ヒストン脱アセチル化酵素 （HDAC）があり、これを阻害すると細胞活性化が増加する可能性がある。HDAC阻害剤であるバルプロ酸 とボリノスタットは ヒト臨床試験で使用されており、これまでのところ予備的な結果しか得られていない。[ 151 ] [ 152 ]
免疫活性化 潜伏ウイルスがすべて不活化されても、残りの感染細胞をすべて除去するには強力な免疫応答を誘導する必要があると考えられています。[ 134 ] サイトカインを 使用してCD4+細胞数を回復させることや、治療用ワクチンを使用して免疫応答をプライミングすることなどが挙げられます。[ 153 ] [ 154 ] tat に基づいています。動物モデルでは、中和抗体の生成とHIVウイルス血症レベルの低下が示されています。[ 155 ]
連続mRNAワクチン HIVワクチンの開発は 活発な研究分野であり、世界的なエイズ流行を管理するための重要なツールです。HIVワクチンの研究は何十年も続けられてきましたが、感染を予防する永続的な成功は得られていません。[ 156 ] しかし、 COVID-19パンデミック に対処するためのmRNAワクチン の急速な開発は、新たな前進の道を開く可能性があります。
COVID-19 を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2 と同様に、HIV も スパイクタンパク質 を持っています。HIVのようなレトロウイルス では、スパイクタンパク質はEnv 遺伝子によって発現される 2 つのタンパク質によって形成されます。このウイルスのエンベロープ は宿主細胞の受容体に結合し、ウイルスが細胞に侵入するきっかけとなります。[ 157 ] mRNA またはメッセンジャー RNA には、スパイクタンパク質を作る方法の指示が含まれています。mRNA は、薬物送達のために脂質ベースのナノ粒子 に入れられます。これは、生体内送達の効率と有効性を最適化する上で重要なブレークスルーでした。[ 158 ] [ 159 ] リボソーム と結合します。リボソームは、mRNA の指示をスパイクタンパク質に翻訳します。免疫系はスパイクタンパク質の存在を検出し、白血球 の一種であるB 細胞が 抗体 を作り始めます。実際にウイルスが体内に侵入した場合、外部のスパイクタンパク質は記憶B細胞によって認識されます。記憶B細胞の機能は、元の 抗原 の特徴を記憶することです。記憶B細胞は抗体を産生し、ウイルスが別の細胞に結合してHIVのライフサイクルを繰り返す前に、ウイルスを破壊することが期待されます。[ 160 ]
SARS-CoV-2とHIV-1には類似点がある（特に両方ともRNAウイルスである）が、重要な違いもある。レトロウイルスであるHIV-1は、そのRNAゲノムのコピーを宿主のDNAに挿入できるため、完全な根絶がより困難になる。[ 161 ] また、このウイルスは変異しやすいため、適応免疫系が 対応策を講じるのが難しい。慢性感染症として、HIV-1と適応免疫系は相互に選択圧を受け、共進化 という進化的な軍拡競争 につながる。[ 162 ]
広範囲中和HIV-1抗体 （bnAb）は、特定のHIV変異に関係なくEnvスパイクタンパク質エンベロープに結合することが示されている。[ 163 ] [ 164 ] [ 165 ] ナイーブB細胞 （まだ抗原に曝露されていない成熟B細胞で、bnAbの前駆体）はまれである。さらに、これらのB細胞をbnAbに変えるために必要な変異イベントもまれである。[ 166 ] [ 167 ] このため、効果的なHIVワクチンは、体液性 （抗体介在性）免疫だけでなく、T細胞介在性 免疫も作り出す必要があるというコンセンサスが高まっている。[ 168 ] [ 166 ]
mRNAワクチンは、従来のワクチンに比べて、HIVウイルスがもたらす課題の一部に対処する上で有利な点があります。ワクチンに含まれるmRNAは、ウイルス全体ではなく、スパイクタンパク質のみをコードしているため、ウイルスが宿主のゲノムに遺伝物質をコピーする逆転写 の可能性はありません。従来のワクチンと比較した場合のもう一つの利点は、開発のスピードです。mRNAワクチンは数ヶ月で開発できるため、複数回に分けて接種するワクチン接種レジメンが可能になります。
1回のワクチン接種で広域中和抗体（bnAb）を誘導する免疫応答を引き出す試みは成功していない。しかし、複数回に分けて連続的にmRNAワクチンを接種するレジメンであれば、免疫応答を正しい方向に導くことができるかもしれない。最初の接種で、適切なナイーブB細胞に対する免疫応答が誘導される。その後のワクチン接種は、これらの細胞の発達をさらに促進し、最終的に記憶B細胞、そして後に広域中和抗体を分泌できる形質細胞へと変化させる。
本質的に、逐次免疫法は、自然感染で起こるEnvの進化を模倣しようとする試みである。...ワクチン接種に同じ免疫原を繰り返し使用する従来のプライム/ブースト戦略とは対照的に、逐次免疫法は、最終的にbnAbを誘導することを目的として、一連の異なる免疫原に依存する。[ 166 ]
スクリップス研究所 と国際エイズワクチンイニシアチブ によるmRNAワクチンの第1相臨床試験では、参加者の97%がナイーブB細胞の望ましい初期「プライミング」免疫応答を示したことが示されました。 [ 167 ] [ 169 ]
医療管理を超えて 世界保健機関憲章の前文では、健康を「単に病気や虚弱がない状態ではなく、身体的、精神的、社会的に完全に良好な状態」と定義しています。[ 172 ] [ 9 ] [ 9 ] [ 173 ] [ 8 ] [ 174 ] [ 175 ] [ 174 ] [ 173 ] [ 176 ] [ 108 ] [ 175 ] [ 176 ] [ 9 ]
2016年の研究では、WHOの健康の定義を共有しつつ、2030年までにエイズの流行を公衆衛生上の脅威として排除することを目的としたより大きな戦略の一部であるWHOの90-90-90目標を批判し、HIV感染者の包括的な健康を確保するには不十分であると主張している。[ 8 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 9 ] [ 9 ] [ 9 ]
心理療法、リラクゼーション、グループサポート、教育などの心理社会的グループ介入は、HIV陽性者のうつ病に何らかの有益な効果をもたらす可能性がある。[ 177 ]
食料不安 HIV/AIDSの治療と管理の成功は、処方薬の服用、日和見感染症の予防、食料へのアクセスなど、さまざまな要因に影響されます。食料不安とは、資金やその他の資源が限られているために、世帯が十分な食料を入手できない状態を指します。食料不安は世界的な問題であり、先進国に住む人々を含め、毎年数十億人が影響を受けています。
食料不安はアメリカ合衆国における主要な公衆衛生上の格差であり、少数民族、貧困線以下で生活する人々、および一つ以上の疾患を抱えて生活する人々に大きな影響を与えています。2017年12月31日現在、ニューヨーク市には約126,742人のHIV/AIDS感染者（PLWHA）がおり、そのうち87.6%が何らかのレベルの貧困と食料不安を抱えて生活していると、ニューヨーク市保健局が2019年3月31日に報告しています。 [ 178 ]
HIV感染者における食料不安に対処し、是正することは、この健康格差を縮小するために不可欠です。社会経済的地位、医療へのアクセス、地理的位置、公共政策、人種、民族性はすべて、HIV/AIDSの治療と管理において極めて重要な役割を果たしていることを認識することが重要です。十分かつ安定した収入がないと、食料、治療、医薬品の選択肢が制限されます。社会的に疎外され、ケアや支援を求める意欲や意欲が低い抑圧されたグループに属する人々についても、同様のことが推測できます。食料不安への取り組みはHIV治療プログラムに含めるべきであり、医薬品に焦点を当てるのと同様に、診断された人々の健康の公平性にも焦点を当てれば、健康状態の改善に役立つ可能性があります。安全で栄養価の高い食品を常に利用できることは、HIV感染者が可能な限り最善のケアを受けられるようにするための最も重要な側面の1つです。 HIV治療に関する認識を変え、食料不安やその他の健康格差を軽減するための支援をより多く集めることで、HIV/AIDS感染者の死亡率を低下させることができるだろう。
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