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テノホビル ジソプロキシルは、 Vireadなどの商品名で販売されており、慢性B 肝炎の治療、およびHIV/AIDSの予防と治療に使用される薬剤です。[ 3 ]一般的に、他の抗レトロウイルス薬との併用が推奨されています。[ 3 ]曝露前、および針刺し事故やその他の潜在的な曝露後に、HIV/AIDS の予防に使用されることがあります。 [ 3 ]単剤として、またエムトリシタビン/テノホビル、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビル、[ 3 ]およびエルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビルなどの配合剤として販売されています。[ 4 ] HIV/AIDS や B 肝炎を治癒するものではありません。 [ 3 ] [ 5 ]錠剤または粉末として経口投与できます。[ 3 ]
一般的な副作用には、吐き気、発疹、下痢、頭痛、痛み、抑うつ、脱力感などがあります。[ 3 ]重篤な副作用には、高乳酸血症や肝腫大などがあります。[ 3 ]絶対的な禁忌はありません。[ 3 ]妊娠中によく推奨され、安全であると考えられています。[ 3 ]これはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤であり、ウイルスの複製能力を低下させることで作用します。[ 3 ]
テノホビルは1996年に特許を取得し、2001年に米国での使用が承認されました。[ 6 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 7 ] 2017年現在、米国ではジェネリック医薬品として入手可能です。 [ 8 ]
テノホビルジソプロキシルは、HIV-1感染症および慢性B型肝炎の治療に使用されます。HIV-1感染症の場合、テノホビルは2歳以上の患者に対して他の抗レトロウイルス剤と併用して適応されます。慢性B型肝炎患者の場合、テノホビルは12歳以上の患者に対して適応されます。[ 9 ]
テノホビルは、性行為や注射薬物使用による感染リスクが高い人のHIV予防に使用できます。コクランレビューでは、HIV感染前の予防におけるテノホビルの使用を検討し、テノホビル単独とテノホビル/エムトリシタビン併用の両方が、高リスク患者のHIV感染リスクを低下させることがわかりました。[ 10 ]米国疾病予防管理センター（CDC）も、タイ保健省と共同で、違法に注射薬物を使用する人に予防策としてテノホビルを毎日投与することの有効性を確認する研究を実施しました。その結果、プラセボを投与された対照群と比較して、薬剤を投与された被験者群ではウイルスの発生率が48.9 %減少したことが明らかになりました。[ 11 ]
テノホビルジソプロキシルは、HIV感染者および慢性B型肝炎患者において、一般的に忍容性が高く、中止率も低い。[ 12 ]この薬剤の使用に禁忌はない。[ 9 ]テノホビルジソプロキシルの使用による最も一般的な副作用は、めまい、吐き気、下痢である。[ 12 ]その他の副作用には、抑うつ、睡眠障害、頭痛、かゆみ、発疹、発熱などがある。米国の枠囲み警告では、テノホビルジソプロキシルの使用による乳酸アシドーシスまたは肝障害の発症の可能性について注意喚起している。 [ 13 ]
テノホビルジソプロキシルの長期使用は、腎毒性および骨量減少と関連しています。腎毒性の症状としては、ファンコニ症候群、急性腎障害、または糸球体濾過率（GFR）の低下がみられることがあります。[ 14 ]テノホビルジソプロキシルの中止により、腎機能障害が回復する可能性があります。腎毒性は、テノホビルジソプロキシルが近位尿細管に蓄積し、血清濃度が上昇することに起因する可能性があります。[ 12 ]
テノホビルはジダノシンおよびHIV-1プロテアーゼ阻害剤と相互作用します。テノホビルはジダノシン濃度を上昇させ、膵炎や神経障害などの副作用を引き起こす可能性があります。テノホビルはアタザナビルなどのHIV-1プロテアーゼ阻害剤とも相互作用し、アタザナビル濃度を低下させながらテノホビル濃度を上昇させます。[ 9 ]さらに、テノホビルは腎臓から排泄されるため、腎機能障害を引き起こす薬剤も問題を引き起こす可能性があります。[ 15 ]
テノホビルジソプロキシルはヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤（NtRTI）です。[ 16 ]これは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）などのレトロウイルスの重要な酵素であるウイルス逆転写酵素を選択的に阻害しますが、 DNAポリメラーゼα、β、ミトコンドリアDNAポリメラーゼγなどのヒト酵素に対する阻害作用は限定的です。 [ 9 ] [ 16 ]生体内では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、デオキシアデノシン5'-モノリン酸（dAMP）の非環状アナログであるテノホビルに変換されます。テノホビルは、dAMPの3'炭素に対応する位置にヒドロキシル基を持たないため、DNA鎖伸長に不可欠な5'から3'へのホスホジエステル結合の形成を阻害します。[ 16 ]成長中のDNA鎖に組み込まれると、テノホビルはDNA転写の早期終結を引き起こし、ウイルス複製を阻止します。[ 16 ]
テノホビルジソプロキシルは、腸管から速やかに吸収され、切断されてテノホビルを放出するプロドラッグです。 [ 9 ]細胞内では、テノホビルはリン酸化されてテノホビル二リン酸（テノホビル自体がすでに1つのホスホネート残基を持っているため、三リン酸に類似）となり、鎖終結によって逆転写酵素を阻害する活性化合物となります。[ 15 ] [ 16 ]
絶食状態の人では、生物学的利用能は25%で、血漿中濃度は1時間後に最高値に達します。[ 16 ]脂肪分の多い食品と一緒に摂取した場合、血漿中濃度は2時間後に最高値に達し、曲線下面積は40%増加します。[ 16 ]これはシトクロムP450 1A2の阻害剤です。 [ 17 ]
テノホビルは主に腎臓から排泄され、糸球体濾過と輸送タンパク質OAT1、OAT3、ABCC4を用いた尿細管分泌の両方によって排泄される。[ 15 ]
テノホビルは、液体クロマトグラフィーによって血漿中で測定することができます。このような検査は、治療のモニタリングや、腎臓や肝臓に問題のある人における薬物の蓄積や毒性の予防に役立ちます。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
テノホビルはアデニンの誘導体であり、これがその最初の発表された合成の化学的出発点であり[ 21 ]、その化合物の特許に含まれていた[ 22 ] 。医薬品開発中、注目はホスホネートエステル誘導体であるテノホビルジソプロキシルに移り、実行可能な製造ルートを提供するために広範なプロセス化学の対象となった。
アデニンは、まず水酸化ナトリウムを塩基として、R絶対配置のプロピレンカーボネートのキラルバージョンと反応する。この条件下では、反応は位置選択的であり、アルキル化はイミダゾール環とジオキソランの立体障害の少ない炭素でのみ起こる。第2段階では、選択的なO-アルキル化を確実にするためにtert-ブチルリチウムを塩基として用いて、ヒドロキシル基をホスホン酸誘導体と反応させ、エーテル結合を形成する。ジエチルホスホネート基を臭化ナトリウムの存在下でトリメチルシリルクロリドを用いてその酸に変換すると、テノホビルが生成される。これは、元の製造方法をさらに改良したものである。 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]テノホビルジソプロキシルの代替エステルの合成は、適切なクロロメチルエーテル誘導体とのアルキル化によって完了し、これはフマル酸塩として精製することができる。[ 23 ]
Tenofovir was initially synthesized by Antonín Holý at the Institute of Organic Chemistry and Biochemistry of the Czechoslovak Academy of Sciences in Prague. The patent filed in 1986 makes no mention of the potential use of the compound for the treatment of HIV infection but claims activity against herpes simplex virus.[22]
In 1985, Erik De Clercq and Holý described the activity of PMPA against HIV in cell culture.[26] Shortly thereafter, a collaboration with the biotechnology company Gilead Sciences led to the investigation of PMPA's potential as a treatment for HIV infected patients. In 1997 researchers from Gilead and the University of California, San Francisco demonstrated that tenofovir exhibits anti-HIV effects in humans when dosed by subcutaneous injection.[27]
The initial form of tenofovir used in these studies had limited potential for widespread use because it poorly penetrated cells and was not absorbed when given by mouth. Gilead developed a pro-drug version of tenofovir, tenofovir disoproxil. This version of tenofovir is often referred to simply as "tenofovir". In this version of the drug, the two negative charges of the tenofovir phosphonic acid group are masked, thus enhancing oral absorption.
Tenofovir disoproxil was approved in the U.S. in 2001, for the treatment of HIV, and in 2008, for the treatment of chronichepatitis B.[28][29]
Tenofovir disoproxil can be taken by mouth and is sold under the brand name Viread, among others.[30] Tenofovir disoproxil is a pro-drug form of tenofovir phosphonate, which is liberated intracellularly and converted to tenofovir disphophate.[31] It is marketed by Gilead Sciences (as the fumarate, abbreviated TDF).[32]
Tenofovir disoproxil is also available in pills which combine a number of antiviral drugs into a single dose. Well-known combinations include Atripla (tenofovir disoproxil/emtricitabine/efavirenz), Complera (tenofovir disoproxil/emtricitabine/rilpivirine), Stribild (tenofovir disoproxil/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat), and Truvada (tenofovir disoproxil/emtricitabine).[30]
ギリアド社は、活性薬物であるテノホビル二リン酸の第二のプロドラッグ形態であるテノホビルアラフェナミドを開発した。これは、リンパ系細胞で活性化される点でテノホビルジソプロキシルとは異なる。これにより、活性代謝物がこれらの細胞に蓄積され、全身曝露と潜在的な毒性が低下する。[ 12 ]