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侵入阻害剤は融合阻害剤とも呼ばれ、受容体をブロックするなどしてウイルスが細胞に侵入するのを防ぐ抗ウイルス薬の一種です。侵入阻害剤は、 HIVやD型肝炎などの病気の治療に使用されます。
HIVの侵入
これらはHIV感染の治療における併用療法に使用されます。このクラスの薬剤は、HIVウイルス粒子のヒト細胞への結合、融合、侵入を阻害します。HIVの複製サイクルのこの段階を阻害することで、このような薬剤はHIV感染からエイズへの進行を遅らせます。[1]
タンパク質
HIV の侵入プロセスにはいくつかの重要なタンパク質が関与している。[要出典]
- CD4は、ヒトの免疫システムのヘルパーT細胞の表面に存在するタンパク質受容体であり、CD4+ T細胞とも呼ばれる。
- gp120はHIV表面上のタンパク質で、CD4受容体に結合する。
- CCR5はCD4+細胞とマクロファージの表面に存在する2番目の受容体で、ケモカイン共受容体と呼ばれる。
- CXCR4はCD4+細胞に存在するもう一つのケモカイン共受容体である。
- gp41は、細胞膜を貫通するgp120と密接に関連するHIVタンパク質である。
結合、融合、エントリーシーケンス
HIVがヒト細胞に侵入するには、以下のステップを順に踏む必要がある。[2] [3]
- HIV表面タンパク質gp120のCD4受容体への結合
- gp120の構造変化により、共受容体に対する親和性が高まり、gp41が露出する。
- gp120がCCR5またはCXCR4のいずれかの共受容体 に結合する
- gp41による細胞膜の浸透は、HIVとT細胞の膜に近づき、それらの融合を促進する。
- ウイルス核の細胞内への侵入
侵入阻害剤は、このプロセスの 1 つの側面を妨害することによって機能します。
承認されたエージェント
- マラビロクはCCR5に結合し、 gp120との相互作用を阻害する。また、「ケモカイン受容体拮抗薬」または「CCR5阻害剤」とも呼ばれる。[4]
- エンフビルタイドはgp41 に結合し、2 つの膜を近づける能力を阻害します。これは「融合阻害剤」とも呼ばれます。
- イバリズマブは、CD4のドメイン2に結合し、HIV-1ウイルス粒子が宿主細胞に侵入するために必要な付着後の段階を妨害し、細胞間融合を介して起こるウイルスの伝染を防ぐモノクローナル抗体です。
- フォステムサビルは、 gp120と結合してCD4 とgp120の相互作用を妨げる付着阻害剤です。
治験薬
他の薬剤については、HIVの侵入に関与するタンパク質と相互作用する能力と、侵入阻害剤として機能する可能性について調査が行われている。[5]
- CCR5に結合するモノクローナル抗体であるレロンリマブ
- プレリキサフォールはHIVとCXCR4の相互作用を阻害するために開発されていたが、最近の試験では有用な抗ウイルス活性はほとんど示されなかった。
- 緑茶に含まれるエピガロカテキンガレートは、他のいくつかのテアフラビンと同様にgp120と相互作用するようです。[6]
- マラビロックに似たビクリビロックは現在、FDAの承認を得るための臨床試験が行われている。
- アプラビロックは、マラビロックやビクリロックに似た薬剤です。この薬剤の安全性に関する懸念から、2005年に臨床試験は中止されました。
- b12 は、長期非進行患者の一部に見られる HIV に対する抗体です。gp120が CD4に結合する正確な領域、つまりエピトープでgp120に結合することがわかっています。b12 は、一部の個人では天然の侵入阻害剤として機能するようです。b12 のさらなる研究により、効果的な HIV ワクチンが開発されることが期待されています。
- 藻類由来の物質であるグリフィスシンは、侵入阻害特性を持つと思われる。 [7]
- DCM205は、インテグラーゼ阻害剤であるL-チコリク酸をベースにした小分子です。DCM205は、試験管内でHIV-1粒子を直接不活性化することが報告されており、主に侵入阻害剤として作用すると考えられています。[8]
- CD4特異的に設計されたアンキリンリピートタンパク質（DARPins）は、さまざまな株のウイルスの侵入を強力にブロックし、潜在的な殺菌剤候補として開発され研究されています[9]
- ポリクローナルヤギ抗体は、GP41膜貫通糖タンパク質などを標的とした第2相臨床試験中です。この試験はニュージーランドの企業であるVirionyx社によって実施されています。[10]
- VIR-576は gp41 に結合し、ウイルスと細胞膜の融合を防ぐ合成ペプチドです。
- C型肝炎治療薬ITX5061 [11]
参考文献
- ^ Biswas P、Tambussi G、Lazzarin A (2007 年 5 月)。「アクセス拒否? HIV 侵入に 対抗するための共受容体阻害の現状」。薬物療法に関する専門家の意見。8 (7): 923–33。doi : 10.1517 /14656566.8.7.923。PMID 17472538。S2CID 32675897 。
- ^ Xiao, Tianshu; Cai, Yongfei; Chen, Bing (2021). 「HIV-1の侵入 と膜融合阻害剤」.ウイルス. 13 (5): 735. doi : 10.3390/v13050735 . PMC 8146413. PMID 33922579.
- ^ Wilen, Craig B.; Tilton, John C.; Doms, Robert W. (2012). 「HIV：細胞結合と侵入」Cold Spring Harb Perspect Med . 2 (8): a006866. doi :10.1101/cshperspect.a006866. PMC 3405824 . PMID 22908191 . 2021-08-11に取得。
- ^ Pugach P、Ketas TJ、Michael E、Moore JP (2008年8月)。「小分子CCR5阻害剤に耐性のあるHIV-1分離株の中和抗体と抗レトロウイルス薬感受性」。Virology。377 ( 2 ) : 401–7。doi : 10.1016 /j.virol.2008.04.032。PMC 2528836。PMID 18519143。
- ^ Merck Manual .com ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症表4 [1]
- ^ Williamson MP、McCormick TG、Nance CL、Shearer WT（2006年12月）。「緑茶に含まれる主なポリフェノールであるエピガロカテキンガレートはT細胞受容体CD4に結合し、HIV-1治療の可能性を秘めている」。アレルギーおよび 臨床免疫学ジャーナル。118 （6）：1369–74。doi ：10.1016/j.jaci.2006.08.016。PMID 17157668。
- ^ Emau P、Tian B、O'keefe BR、Mori T、McMahon JB、Palmer KE、他 (2007 年 8 月)。「強力な HIV 侵入阻害剤であるグリフィスシンは、抗 HIV 殺菌剤の優れた候補である」。Journal of Medical Primatology。36 ( 4–5 ): 244–53。doi : 10.1111 /j.1600-0684.2007.00242.x。PMID 17669213。S2CID 22539115 。
- ^ Duong YT、Meadows DC、Srivastava IK、Gervay-Hague J、North TW (2007 年 5 月)。「新規小分子侵入阻害剤 DCM205 によるヒト免疫不全ウイルス 1 型の直接不活性化」。 抗菌剤および化学療法。51 (5): 1780–6。doi :10.1128/AAC.01001-06。PMC 1855571。PMID 17307982。
- ^ Schweizer A, Ruusert P, Berlinger L, Ruprecht CR, Mann A, Corthésy S, et al. (2008年7月). 「CD4特異的に設計されたアンキリンリピートタンパク質は、ユニークな特性を持つ新しい強力なHIV侵入阻害剤です」. PLOS Pathogens . 4 (7): e1000109. doi : 10.1371/journal.ppat.1000109 . PMC 2453315. PMID 18654624 .
- ^ "virionyx.com" . 2007年8月26日閲覧。
- ^ Sulkowski MS、Kang M、Matining R、Wyles D、Johnson VA、Morse GD、他 (2014 年 3 月)。「治療未経験の HCV 感染成人における HCV 侵入阻害剤 ITX5061 の安全性と抗ウイルス活性: 無作為化二重盲検第 1b 相試験」。The Journal of Infectious Diseases。209 (5): 658–67。doi :10.1093 / infdis/ jit503。PMC 3923538。PMID 24041792。
外部リンク
- 融合阻害剤リソースセンター
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における HIV+融合+阻害剤