エンフビルタイド

エンフビルタイド
臨床データ
商号	フュージョン
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a603023
ライセンスデータ	US デイリーメッド：エンフビルタイド;
妊娠; カテゴリー	AU : B2; ;
; 投与経路	皮下
ATCコード	J05AX07 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ）; CA : ℞のみ; 英国： POM（処方箋のみ）; 米国: ℞のみ;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	84.3% ( SC )
タンパク質結合	92%
代謝	肝臓
消失半減期	3.8時間
排泄	未知
識別子
CAS番号	159519-65-0 ;
パブケム CID	16130199;
ドラッグバンク	DB00109 ;
ケムスパイダー	16743716 ;
ユニ	19OWO1T3ZE;
ケッグ	D02499 ;
チェビ	チェビ:608828 ;
チェムBL	番号: ;
NIAID 化学データベース	059486;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ２０１６６６７２;
ECHA 情報カード	100.169.201
化学および物理データ
式	Ｃ２０４Ｈ３０１Ｎ５１Ｏ６４
モル質量	4 491 .945 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@ @H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC( =O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2c1cccc2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]c4c3cccc4)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](Cc5c[nH]c6c5cccc6)C(=O)N [C@@H](Cc7ccccc7)C(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc8cnc[nH]8)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](Cc9ccc(cc9)O)NC(=O)C;
	InChI InChI=1S/C204H301N51O64/c1-20-102(15)166(253-195(310)137(75-100(11)12)239-200(315)150(93-258)251-190(305) 143(82-112-90-215-95-219-11) 2)248-203(318)167(103(16)21-2)254-196(311)138(76-101(13)14)240-201(316)151(94-259)252-204( 319)168(105(18)260)255-197(312)139(221-106( 19)261)78-108-45-47-113(262)48-46-108)202(317)233-131(58-68-164(280)281)178(293)228-130(57- 67-163(278)279)182(297)250-149(92-257)198( 313)232-125(52-62-155(210)266)179(294)245-145(84-157(212)268)191(306)229-124(51-61-154(209)265) 175(290)224-122(49-59-152(207)263)173( 288)226-126(53-63-159(270)271)176(291)222-120(43-31-33-69-205)172(287)244-144(83-156(211)267) 192(307)231-127(54-64-160(272)273)177(29) 2)225-123(50-60-153(208)264)174(289)227-128(55-65-161(274)275)180(295)235-134(72-97(5)6) 185(300)237-133(71-96(3)4)184(299)230-129(56- 66-162(276)277)181(296)236-135(73-98(7)8)187(302)247-147(86-165(282)283)194(309)223-121(44- 32-34-70-206)171(286)241-140(79-109-87-216) -117-40-28-25-37-114(109)117)183(298)220-104(17)170(285)249-148(91-256)199(314)238-136(74-99) (9)10)186(301)242-142(81-111-89-218-119-4) 2-30-27-39-116(111)119)189(304)246-146(85-158(213)269)193(308)243-141(80-110-88-217-118-41- 29-26-38-115(110)118)188(303)234-132(169(2) 14)284)77-107-35-23-22-24-36-107/h22-30,35-42,45-48,87-90,95-105,120-151,166-168,216-218,256-260,262H,20 -21,31-34,43-44,49-86,91-94,2 05-206H2,1-19H3,(H2,207,263)(H2,208,264)(H2,209,265)(H2,210,266)(H2,211,267)(H2,212,268)(H2,213,269)(H2,214,284)(H ,215,219)(H,220,298 )(H,221,261)(H,222,291)(H,223,309)(H,224,290)(H,225,292)(H,226,288)(H,227,289)(H,228,293)(H,229,306)(H,230,299 )(H,231,307)(H,232,313) (H,233,317)(H,234,303)(H,235,295)(H,236,296)(H,237,300)(H,238,314)(H,239,315)(H,240,316)(H,241,286)(H,242,301) (H,243,308)(H,244,287)( H,245,294)(H,246,304)(H,247,302)(H,248,318)(H,249,285)(H,250,297)(H,251,305)(H,252,319)(H,253,310)(H,254,311)( H,255,312)(H,270,271)(H ,272,273)(H,274,275)(H,276,277)(H,278,279)(H,280,281)(H,282,283)/t102-,103-,104-,105+,120-,121-,122-, 123-,124-,125-,126-,127-,128-,12 9-,130-,131-,132-,133-,134-,135-,136-,137-,138-,139-,140-,141-,142-,143-,144-,145- 、146-、147-、148-、149-、150-、151-、166-、167-、168-/m0/s1 ; キー:PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

エンフュービルタイド（INN ）は、 Fuzeonというブランド名で販売されており、HIV 融合阻害剤であり、 AIDS/HIVの治療のための併用療法に使用される抗レトロウイルス薬のクラスの最初のものです。

医療用途

エンフュービルタイドは、他のすべての治療が失敗した患者において、他の抗レトロウイルス薬との併用療法でHIV-1感染症の治療に適応されます。 ^[2]

副作用

エンフュービルタイド療法に関連する一般的な薬物有害反応（患者の1%以上）には、注射部位反応（痛み、皮膚の硬化、紅斑、結節、嚢胞、痒み。特に最初の1週間にほぼすべての患者が経験する）、末梢神経障害、不眠症、うつ病、咳、呼吸困難、食欲不振、関節痛、感染症（細菌性肺炎を含む）および/または好酸球増多症などがある。さまざまな過敏症反応がまれに発生する（患者の0.1～1%）。症状には発疹、発熱、吐き気、嘔吐、悪寒、悪寒悪寒、低血圧、肝トランスアミナーゼの上昇などがあり、呼吸困難、糸球体腎炎および/またはアナフィラキシーなどのより重篤な反応が起こる可能性があり、再投与は推奨されない。^[2]

薬理学

作用機序

エンフビルタイドは、標的細胞との融合の最終段階でHIV -1 分子機構を破壊し、未感染細胞が感染するのを防ぐ働きをします。生体模倣ペプチドであるエンフビルタイドは、 HIV -1 融合機構の構成要素を模倣して置き換え、正常な融合を防ぐように設計されました。ウイルスと標的細胞の融合を破壊する薬剤は、侵入阻害剤または融合阻害剤と呼ばれます。^[^要出典^]

HIVはウイルスタンパク質gp120を介して宿主CD4+細胞受容体に結合し、ウイルス膜貫通タンパク質gp41は構造変化を起こし、ウイルス膜と宿主細胞膜の融合を助けます。エンフビルタイドはgp41に結合し、ウイルスのカプシドが侵入する孔の形成を防ぎ、ウイルスが細胞内に侵入するのを防ぎます。^[3]

エンフビルタイドは、走化性因子受容体であるフォルミルペプチド受容体1の活性化剤でもあり、食細胞やおそらくこの受容体を持つ他の細胞を活性化します（フォルミルペプチド受容体を参照）。^[4] この活性化の生理学的意義は不明です。^[要出典]

微生物学

エンフビルタイドはHIV-1に対してのみ活性があると考えられています。HIV-2分離株に対する低い活性がin vitroで実証されています。^[5]

臨床分離株ではエンフビルタイドに対する感受性にばらつきが見られ、獲得耐性はウイルスgp41の10アミノ酸モチーフの変異の結果である。しかし、一次耐性はまだ観察されていない。^[6]

構造式

エンフビルタイドは、以下の配列を持つ36アミノ酸ペプチドである：^[7]^[8]

CH ₃ CO -チロシン-スレオニン-セリン-ロイシン-イソロイシン-ヒスチジン-セリン-ロイシン-イソロイシン- グルタミン-グルタミン酸-Gln-Gln-Glu-リシン-Asn -Glu-Gln-Glu- レシン -Leu-Glu- レシン- Asp - Lys -トリン-アラニン-セリン-ロイシン-トリン- アシル -トリン-フェニルアラニン- NH ₂ (Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH ₂ )

歴史

エンフュービルタイドはデューク大学で開発され、同大学の研究者らはトリメリスという製薬会社を設立した。トリメリスは1996年にエンフュービルタイドの開発を開始し、当初はT-20と命名した。1999年、トリメリスはホフマン・ラ・ロシュと提携してこの薬の開発を完了した。2003年3月13日^[9]に米国食品医薬品局（FDA）により、抗レトロウイルス薬の新しいクラスである初のHIV融合阻害剤として承認された。エンフュービルタイドは、エンフュービルタイドを追加した場合と追加しない場合の抗レトロウイルス薬の最適化されたレジメンが血清ウイルス量に与える影響を比較した2つの研究に基づいて承認された。^[^要出典^]

参考文献

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[7] Wild C、Greenwell T、Shugars D、Rimsky-Clarke L、Matthews T (1995)。「HIV タイプ 1 ペプチドの阻害活性は、ロイシンジッパー構造と相互作用する能力と相関している」。AIDS研究およびヒトレトロウイルス。11 (3): 323–25。doi :10.1089/aid.1995.11.323。PMID 7786578 。

[8] De Clercq E (1995年7月). 「抗HIV化学療法の改善に向けて：HIV感染に対する介入のための治療戦略」. Journal of Medicinal Chemistry . 38 (14): 2491–2517. doi :10.1021/jm00014a001. PMID 7543152.

[9] 「Drugs@FDA: FDA 承認医薬品 – Fuzeon (「NDA 021481 の承認日と履歴、レター、ラベル、レビュー」をクリック)」。accessdata.fda.gov。米国食品医薬品局。2017 年 6 月 28 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年1 月 6 日閲覧。