アバカビル

アバカビル（ABC ）は、ジアゲンなどの商品名で販売されており、 HIV/AIDSの治療に使用される薬剤です。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}他のヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（NRTI）と同様に、アバカビルは他のHIV治療薬と併用して使用され、単独での使用は推奨されていません。^{[ 6 ]}錠剤または溶液として経口投与され、3か月以上の小児に使用できます。^{[ 4 ] [ 7 ]}

アバカビルは一般的に忍容性が高い。^{[ 7 ]}一般的な副作用には、嘔吐、不眠症（睡眠障害）、発熱、倦怠感などがある。^{[ 4 ]}その他の一般的な副作用には、食欲不振、頭痛、吐き気（気分が悪い）、下痢、発疹、倦怠感（エネルギー不足）などがある。^{[ 3 ]}より重篤な副作用には、過敏症、肝障害、乳酸アシドーシスなどがある。^{[ 4 ]}遺伝子検査により、過敏症を発症するリスクが高いかどうかがわかる。^{[ 4 ]}過敏症の症状には、発疹、嘔吐、息切れなどがある。^{[ 7 ]}アバカビルは、 HIVウイルスの複製に必要な酵素である逆転写酵素を阻害することで作用するNRTIクラスの薬剤である。^{[ 8 ]} NRTIクラスの中で、アバカビルはカルボ環式ヌクレオシドである。^{[ 4 ]}

アバカビルは1988年に特許を取得し、1998年に米国での使用が承認されました。^{[ 9 ] [ 10 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 11 ]}ジェネリック医薬品として入手可能です。^{[ 4 ]}アバカビルは、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン、アバカビル/ドルテグラビル/ラミブジン、アバカビル/ラミブジンなどの他のHIV治療薬と併用されます。^{[ 7 ] [ 8 ]}アバカビル/ラミブジンの併用は必須医薬品です。^{[ 11 ]}

アバカビルは、他の抗レトロウイルス剤と併用して、HIV-1感染症の治療に適応されます。 ^{[ 2 ] [ 3 ]}アバカビルは、他の抗レトロウイルス剤と併用して使用する必要があります。^{[ 2 ] [ 3 ]}

アバカビルは、HLA-B*5701アレルを持つ人、または中等度もしくは重度の肝疾患（肝機能障害）のある人には禁忌です。^{[ 2 ] [ 3 ]}

一般的な副作用には、吐き気、頭痛、倦怠感、嘔吐、下痢、食欲不振（症状）（食欲減退）、不眠症（睡眠障害）などがあります。まれではあるものの重篤な副作用には、発疹などの過敏症反応、 ASTおよびALTの上昇、抑うつ、不安、発熱/悪寒、上気道感染症、乳酸アシドーシス、高トリグリセリド血症、脂肪萎縮症などがあります。^{[ 12 ]}

過敏症症候群

アバカビルに対する過敏症は、ヒト白血球抗原B遺伝子座の特定の対立遺伝子、すなわちHLA-B*5701と強く関連している。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}この過敏症反応のメカニズムは、アバカビルがHLA-B*57:01の抗原結合溝に結合し、代替ペプチドが結合できるようになることで、 T細胞に提示されたときに「非自己」として認識されることによる。^{[ 16 ]} HLA-B*5701の有病率と祖先の間には関連性がある。この対立遺伝子の有病率は、ヨーロッパ系の人々では平均3.4～5.8%、インド系アメリカ人では17.6% 、ヒスパニック系アメリカ人では3.0%、中国系アメリカ人では1.2%と推定されている。^{[ 17 ] [ 18 ]}アフリカ系集団における HLA-B*5701 の有病率には大きなばらつきがある。アフリカ系アメリカ人では平均 1.0%、ナイジェリアのヨルバ族では 0%、ケニアのルヒヤ族では 3.3% 、ケニアのマサイ族では 13.6% と推定されているが、平均値はサンプルグループ内の変動の大きい頻度から導き出されたものである。^{[ 19 ]}

アバカビル過敏症症候群の一般的な症状には、発熱、倦怠感、吐き気、下痢などがあります。一部の患者では、皮膚の発疹が現れることもあります。^{[ 20 ]} AHSの症状は通常、アバカビルを使用した治療開始後6週間以内に現れますが、HIV、免疫再構築症候群、他の薬剤に関連する過敏症症候群、または感染症の症状と混同される可能性があります。^{[ 21 ]}米国食品医薬品局（FDA）は、2008年7月24日にアバカビルおよびアバカビル含有医薬品に関する警告を発しました。^{[ 22 ]} FDAが承認したアバカビルの薬剤ラベルでは、治療前にHLA-B*5701アレルをスクリーニングし、このアレルを持つ被験者には代替療法を使用することを推奨しています。^{[ 2 ]}さらに、臨床薬理遺伝学実施コンソーシアムとオランダ薬理遺伝学ワーキンググループの両方が、HLA-B*5701アレルを持つ個人に対して代替療法の使用を推奨している。^{[ 23 ] [ 24 ]}

皮膚パッチテストは、個人がアバカビルに対して過敏症反応を起こすかどうかを判断するためにも使用できますが、AHSを発症しやすい患者の中にはパッチテストに反応しない人もいます。^{[ 25 ]}

アバカビルに対する過敏症反応が疑われる場合は、HLA-B*5701アレルを持たない患者を含め、すべての患者においてアバカビル療法を直ちに永久的に中止する必要があります。2011年3月1日、FDAは、アバカビルの進行中の安全性レビューと、この薬剤に関連する心臓発作のリスク増加の可能性について一般に通知しました。^{[ 26 ]}しかし、FDAが実施した26の研究のメタ分析では、アバカビルの使用と心臓発作との関連性は見つかりませんでした。 ^{[ 27 ] [ 28 ]}

アバカビル、そして一般的にNRTIは肝臓で代謝されないため、CYP酵素やこれらの酵素に影響を与える薬剤との相互作用は非常に限定的（または皆無）です。とはいえ、アバカビルの吸収や利用率に影響を与える可能性のある相互作用はいくつか存在します。以下に、アバカビル併用時に起こりうる、よく知られている薬剤および食品の相互作用をいくつか示します。

• チプラナビルやリトナビルなどのプロテアーゼ阻害剤は、グルクロン酸抱合を誘導することにより、アバカビルの血清濃度を低下させる可能性がある。アバカビルは、アルコール脱水素酵素とグルクロン酸抱合の両方によって代謝される。^{[ 29 ] [ 30 ]}
• エタノールはアルコール脱水素酵素の阻害によりアバカビルの濃度を上昇させる可能性がある。アバカビルはアルコール脱水素酵素とグルクロン酸抱合の両方によって代謝される。^{[ 29 ] [ 31 ]}
• メタドンはアバカビルの治療効果を低下させる可能性がある。アバカビルはメタドンの血清濃度を低下させる可能性がある。^{[ 32 ] [ 33 ]}
• オルリスタットは抗レトロウイルス薬の血清濃度を低下させる可能性がある。この相互作用のメカニズムは完全には解明されていないが、オルリスタットによるアバカビルの吸収低下が原因であると推測されている。^{[ 34 ]}
• カボザンチニブ：アバカビルなどのMRP2阻害剤（多剤耐性関連タンパク質2阻害剤）ファミリーの薬剤は、カボザンチニブの血清濃度を上昇させる可能性がある。^{[ 35 ]}

アバカビルは、ウイルス複製を阻害するヌクレオシド逆転写酵素阻害剤です。これはグアノシン類似体であり、リン酸化されてカルボビル三リン酸（CBV-TP）になります。CBV-TPはウイルス分子と競合し、ウイルスDNAに組み込まれます。CBV-TPがウイルスDNAに組み込まれると、転写とHIV逆転写酵素が阻害されます。^{[ 36 ]}

アバカビルは経口投与され、 83%という高い生物学的利用能で速やかに吸収されます。 ^{[ 37 ]}溶液と錠剤は濃度と生物学的利用能が同程度です。アバカビルは食事の有無にかかわらず服用できます。^{[ 38 ]}

アバカビルは血液脳関門を通過できます。アバカビルは主にアルコール脱水素酵素とグルクロニル転移酵素によって不活性なカルボン酸およびグルクロン酸代謝物に代謝されます。半減期は約1.5～2.0時間です。肝不全の患者では、アバカビルの半減期は58%増加します。^{[ 39 ]}

アバカビルは尿（83％）と糞便（16％）への排泄によって体外に排出される。^{[ 40 ]}アバカビルが血液透析または腹膜透析によって除去できるかどうかは不明である。^{[ 36 ]}

ロバート・ヴィンスとスーザン・ダルゲは、中国から訪れた科学者のメイ・フアと共に、80年代にこの薬を開発した。^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

アバカビルは1998年12月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、米国で承認された15番目の抗レトロウイルス薬である。^{[ 44 ]}

• PharmGKBにおけるアバカビル経路