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HIV/AIDS の治療において、HIV カプシド阻害剤は、ウイルスのカプシド殻を標的とする抗レトロウイルス薬です。これは、ウイルスのカプシドを直接標的としない、HIV 治療に使用される現在のほとんどの抗レトロウイルス薬とは対照的です。 [1]これらは、「カプシド標的抗ウイルス薬」、「カプシドエフェクター」、「カプシドアセンブリモジュレーター (CAM)」とも呼ばれています。このため、HIV カプシドを特異的に阻害する薬が開発され、HIV の複製を減らし、現在の抗レトロウイルス療法に耐性を持つ感染症を治療しています。[2]
HIVカプシド
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HIV感染のメカニズムは、ウイルスゲノムの輸送と宿主細胞のDNAへの統合に関係しています。このプロセスには、ウイルスRNAを二本鎖DNAに逆転写し、ウイルスDNAを宿主細胞のゲノムに組み込むウイルスタンパク質と細胞タンパク質の両方が関与しています。[3]
ウイルスRNAを囲むカプシド、ヌクレオカプシド、逆転写酵素、インテグラーゼは感染プロセスにおいて重要な役割を果たします。カプシドは、六量体および五量体のリングを形成するアミノ末端ドメインとカルボキシ末端ドメインで構成されています。これらのリングは集まって、ウイルスRNAとタンパク質を囲む円錐形の構造を形成します。[4]宿主細胞の細胞質に入ると、カプシドは展開プロセスを経て、ウイルスRNAとタンパク質を細胞内に放出します。[要出典]
脱殻プロセスは、カプシドを弱め、ほとんどまたはすべてのカプシドタンパク質を殻から除去する、高度に秩序立った多段階プロセスです。このプロセスを混乱させると、ウイルスの感染力を大幅に低下させる下流効果が発生する可能性があります。このため、カプシド脱殻は抗レトロウイルス薬の好ましいターゲットです。[5]
治療への応用
レナカパビル
2022年、カプシド阻害剤レナカパビルは、欧州医薬品庁、カナダ保健省、米国食品医薬品局からHIV-1感染症の治療における初の薬剤として承認されました。[6] [7] [8] [9] [10]
レナカパビルは、カプシド殻内の隣接する2つのタンパク質サブユニットによって形成される疎水性ポケットに結合することによって機能します。[11]この結合はカプシド構造を安定化し、感染細胞内でのカプシドの機能的分解を阻害します。[11]
カプシド阻害剤が開発される前の数年間、HIV患者は一般的に逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および侵入阻害剤の組み合わせで治療されていました。[12]レナカパビルは、そのような治療法に耐性を生じた患者に対して、他のHIV治療に加えて使用することが承認されています。[10]
研究
歴史
2003年に、HIV-1カプシドに結合する最初の化合物が報告され、「CAP-1」と名付けられました。[13] [14]それ以来、40を超える分子がカプシドに結合してHIV-1を阻害することが報告されており、5つの異なる化学型が記載されています。[2]レナカパビルの結合ポケットは、2009年にファイザーによって開発された小分子PF-3450074（PF74）で初めて説明されました。[15] PF74は、代謝分解が速く、生物学的利用能が低いため臨床的には開発されていませんが、その結合ポケットは十分に特徴付けられ、頻繁に標的となっています。[2]
GS-CA1
GS-CA1は、ギリアド・サイエンシズ社が開発した実験的な小分子カプシド阻害剤である。GS-CA1とGS-6207は類似体であり、どちらの分子も有望な抗HIV活性を示している。[11]
GS-CA1はHIVカプシドに直接結合することで機能します。この結合により脱殻プロセスが阻害され、ウイルスRNAとタンパク質の細胞質への放出が阻害され、細胞内での新しいカプシド殻の生成も阻害されます。[16]
エブセレン
エブセレンは、薬理学的化合物のライブラリの蛍光アッセイを使用して、カプシド阻害剤として特定されました。エブセレンは、HIV-1カプシドのC末端ドメインに共有結合し、脱殻プロセスを阻害します。エブセレンは、感染細胞株で抗HIV活性を示します。[12]
ペプチド
ファージディスプレイはHIV-1カプシドタンパク質に結合するペプチドを同定するために使用され、最も有望なペプチド阻害剤はカプシドアセンブリ阻害剤（CAI）ペプチドでした。 [17] CAIは成熟カプシドの形成を阻止しましたが、細胞内での透過性が低いため使用が制限されていました。[17]他のペプチド阻害剤も報告されており、[18]安定性、透過性、抗ウイルス活性が向上した次世代阻害剤も報告されています。[19] これらのペプチドは、エブセレンと同様に、HIV-1カプシドのC末端ドメインで相互作用します。[2]
ウラシル系薬剤
ビスピリミジンジオンやテトラピリミジンジオン誘導体などのウラシルベースの骨格は、試験管内でHIV-1 p24カプシド阻害剤としての活性を示しているが、さらなる研究が必要である。[20]
参照
参考文献
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