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免疫学において、記憶B細胞（MBC ）は適応免疫系の一部を構成するBリンパ球の一種である。これらの細胞は二次リンパ器官の胚中心で発生する。記憶B細胞は、時には数十年もの間、静止状態で血流中を循環する。[ 1 ]その機能は、最初の感染時に親B細胞を活性化した抗原の特性を記憶することであり、記憶B細胞が後に同じ抗原に遭遇した場合、加速された強力な二次免疫応答を引き起こす。[ 2 ] [ 3 ]記憶B細胞は、親細胞と同じB細胞受容体（BCR）を細胞膜上に持ち、抗原を認識して特異的な抗体応答を起こすことができる。 [ 4 ]血液中のB細胞記憶コンパートメントの維持は、周術期化学免疫療法で治療されたNSCLCの再発リスクの低下と関連付けられている。[ 5 ]
T細胞依存性発達経路では、ナイーブ濾胞B細胞は、初期感染または一次免疫応答中に抗原提示濾胞BヘルパーT細胞（T FH ）によって活性化されます。[ 3 ]ナイーブB細胞は、二次リンパ器官（脾臓やリンパ節など）の濾胞を循環し、リンパを介して運ばれてくる浮遊異種ペプチドや、樹状細胞（DC）などの抗原提示細胞（APC）によって提示される抗原によって活性化されることがあります。[ 6 ] B細胞は、末梢で異種抗原に結合することによっても活性化され、その後二次リンパ器官に移動します。[ 3 ]ペプチドがB細胞に結合することによって伝達されるシグナルにより、細胞はT細胞領域に隣接する濾胞の端に移動します。[ 6 ]
B細胞は外来ペプチドを取り込み、分解し、細胞表面タンパク質であるクラスII主要組織適合性複合体（MHCII）上に発現します。二次リンパ器官内では、ほとんどのB細胞がB細胞濾胞に入り、そこで胚中心が形成されます。ほとんどのB細胞は最終的に胚中心内で形質細胞または記憶B細胞に分化します。 [ 3 ] [ 7 ] B細胞濾胞とT細胞領域の境界で、ペプチドに特異的なT細胞受容体（TCR）を発現するT FHは、MHCIIリガンドに結合します。T細胞はCD40リガンド（CD40L）分子を発現し、B細胞を増殖させ、クラススイッチ組換え（B細胞の遺伝子コードの突然変異で免疫グロブリン型が変化する）を起こすサイトカインの分泌を開始します。[ 8 ] [ 9 ]クラススイッチングにより、記憶B細胞は将来の免疫応答で異なる種類の抗体を分泌することができる。[ 3 ] B細胞は、発現する転写因子に応じて、形質細胞、胚中心B細胞、または記憶B細胞に分化する。転写因子Bcl-6を発現する活性化B細胞は、B細胞濾胞に入り、胚中心反応を起こす。[ 8 ]
胚中心に入ると、B細胞は増殖し、続いてBCRの遺伝子コード領域に突然変異が起こります。この過程は体細胞超突然変異として知られています。[ 3 ]これらの突然変異は、特定の抗原に対する表面受容体の親和性を増加させるか減少させます。この過程は親和性成熟と呼ばれます。これらの突然変異を獲得した後、B細胞の表面にある受容体（B細胞受容体）は、胚中心内で現在の抗原に対する親和性がテストされます。[ 10 ]表面受容体の親和性が増加した突然変異を持つB細胞クローンは、対応するT FH細胞との相互作用を介して生存シグナルを受け取ります。[ 2 ] [ 3 ] [ 11 ]これらの生存シグナルを受け取るのに十分な親和性を持たないB細胞、および自己反応性を持つ可能性のあるB細胞は、選択されてアポトーシスによって死滅します。[ 7 ]これらの過程により、抗原結合部位の多様性が高まり、新しく生成されたすべてのB細胞が固有の受容体を持つようになります。[ 12 ]
分化後、記憶B細胞は体の末梢に移動し、将来抗原に曝露された場合に抗原に遭遇する可能性が高くなります。[ 7 ] [ 2 ] [ 3 ]循環B細胞の多くは、パイエル板など、抗原と接触する可能性が高い体の領域に集中します。
胚中心内での記憶B細胞への分化の過程はまだ完全には解明されていない。[ 3 ]一部の研究者は、記憶B細胞への分化はランダムに起こると仮説を立てている。[ 7 ] [ 4 ]他の仮説では、転写因子NF-κBとサイトカインIL-24が記憶B細胞への分化の過程に関与していると提唱されている。[ 12 ] [ 3 ]さらに、抗原に対する親和性が比較的低いB細胞は記憶B細胞になり、親和性が比較的高いB細胞は形質細胞になるという仮説もある。
体内に存在するすべてのB細胞が体細胞超変異を起こしているわけではない。クラススイッチ組換えを起こしていないIgM陽性記憶B細胞は、記憶B細胞が胚中心とは独立して産生され得ることを示している。
病原体に感染すると、多くのB細胞が形質細胞（エフェクターB細胞とも呼ばれる）に分化し、最初の防御抗体を産生して感染の排除を助けます。[ 7 ] [ 2 ]形質細胞は病原体に特異的な抗体を分泌しますが、二次曝露に対しては反応できません。抗原に対応するBCRを持つB細胞の一部は、体内で長期生存する記憶B細胞に分化します。[ 13 ] 記憶B細胞はBCRの発現を維持でき、二次曝露に対して迅速に反応することができます。[ 7 ]
一次免疫応答中に産生される記憶B細胞は、最初の曝露時に関与した抗原に特異的です。二次応答では、抗原または類似の抗原に特異的な記憶B細胞が応答します。[ 3 ]記憶B細胞が特異的な抗原に再び遭遇すると、増殖して形質細胞に分化し、形質細胞が抗原に応答して抗原を除去します。[ 3 ]この時点で形質細胞に分化しない記憶B細胞は、胚中心に再突入して、さらなるクラススイッチまたは体細胞超変異を起こし、親和性をさらに成熟させることができます。[ 3 ]記憶B細胞の形質細胞への分化は、ナイーブB細胞の分化よりもはるかに速いため、記憶B細胞はより効率的な二次免疫応答を産生することができます。[ 4 ]記憶B細胞応答の効率と蓄積は、ワクチンとブースター注射の基礎となっています。[ 4 ] [ 3 ]
形質細胞または胚中心細胞の運命を予測する記憶細胞の表現型は、数年前に発見されました。記憶B細胞とナイーブB細胞の発現マイクロアレイ比較に基づいて、CD80、PD-L2、CD73などのいくつかの表面タンパク質が記憶B細胞にのみ発現していることが特定され、これらのタンパク質は、この細胞を複数の表現型サブセットに分ける役割も果たしています。[ 14 ]さらに、CD80、PD-L2、CD73を発現する記憶細胞は形質細胞になる可能性が高いことが示されています。一方、これらのタイプのマーカーを持たない細胞は、胚中心細胞を形成する可能性が高いです。IgM + 記憶B細胞はCD80またはCD73を発現しませんが、IgG +はこれらを発現します。さらに、IgG +は抗体分泌細胞に分化する可能性が高いです。[ 15 ]
記憶B細胞は数十年生存することができ、同じ抗原への複数回の曝露に反応する能力を持つ。[ 3 ]長期生存は、記憶B細胞において他のB細胞サブセットよりも高発現している特定の抗アポトーシス遺伝子の結果であると仮説が立てられている。[ 7 ]さらに、記憶B細胞は長期生存するために抗原やT細胞との継続的な相互作用を必要としない。[ 4 ]
しかし、長期免疫において重要な役割を担っているにもかかわらず、個々の記憶B細胞の寿命は依然として十分に解明されていないことは事実である。B細胞受容体（BCR）トランスジェニックシステムを用いたある研究（分泌型Igを欠損し、抗原含有免疫複合体を沈着させないH鎖トランスジェニックマウスモデル）では、記憶B細胞の数は免疫後約8～20週間一定に保たれることが示された。また、細胞をブロモデオキシウリジンで生体内で処理する実験を行った結果、記憶B細胞の半減期は8～10週間と推定された。[ 16 ]マウスを用いた他の実験では、記憶B細胞の寿命は濾胞性ナイーブB細胞の寿命の少なくとも9倍であることが示された。[ 17 ]
記憶B細胞は通常、細胞表面マーカーCD27によって区別されますが、一部のサブセットはCD27を発現しません。CD27を欠く記憶B細胞は、一般的に疲弊したB細胞またはHIV、ループス、関節リウマチなどの特定の自己免疫疾患に関連しています。[ 2 ] [ 3 ]
B細胞は通常クラススイッチを起こしているため、様々な免疫グロブリン分子を発現することができる。特定の免疫グロブリン分子の具体的な特徴を以下に説明する。
記憶B細胞の増殖による抗体産生の調節には、BCRおよびTLR受容体に関連するシグナル伝達経路の統合が重要であることを述べておく必要がある。したがって、異なる種類の抗体を分泌するための情報を提供するさまざまな因子が存在する。特異的IgG1、アナフィラキシーIgG1、および総IgEの産生は、TLR2およびMyd88によって生成されるシグナルに依存することが示されている。さらに、マウスを用いたin vivo実験で示されたように、ナテリン（ T. nattereri魚毒から得られるタンパク質）によって刺激されたTLR4によって生成されるシグナルは、アジュバントとして作用する抗体IgEの合成を促進する。[ 18 ]
受容体CCR6は一般的に、最終的にMBCに分化するB細胞のマーカーです。この受容体は、B細胞が体内を移動できるようにする化学伝達物質であるケモカインを検出します。記憶B細胞は、胚中心から出て、抗原に遭遇する可能性が高い組織に移動できるように、この受容体を持っている可能性があります。[ 7 ]
記憶B細胞はナイーブB細胞と比較してCCR6の発現レベルが高く、CCR6リガンド（CCL20）に対する走化性応答も高いことが示されている。しかしながら、CCR6欠損マウスでは一次体液性免疫応答および記憶B細胞の維持は影響を受けない。ただし、記憶B細胞がCCR6を発現しない場合、抗原に再曝露しても記憶B細胞からの効果的な二次応答は起こらない。したがって、CCR6は記憶B細胞が対応する抗原に呼び戻される能力、およびこれらの細胞の適切な解剖学的配置に不可欠であることが確認できる。[ 19 ]
この細胞サブセットは、活性化B細胞から記憶B細胞へと分化してから胚中心に入ります。B細胞濾胞内でT FHと高いレベルの相互作用を持つB細胞は、胚中心に入る傾向が高くなります。胚中心とは独立して記憶B細胞へと発達するB細胞は、T細胞からのCD40およびサイトカインシグナル伝達を受けると考えられます。 [ 4 ]クラススイッチングは胚中心との相互作用前にも起こり得ますが、体細胞超変異は胚中心との相互作用後にのみ起こります。[ 4 ]体細胞超変異がないことは有益であると仮説が立てられています。親和性成熟のレベルが低いということは、これらの記憶B細胞が特定の抗原に特化しておらず、より広範囲の抗原を認識できる可能性があることを意味します。[ 12 ] [ 20 ] [ 4 ]
T細胞非依存性メモリーB細胞
T非依存性記憶B細胞はB1細胞と呼ばれるサブセットです。これらの細胞は通常、腹腔内に存在します。抗原に再導入されると、これらのB1細胞の一部はT細胞と相互作用することなく記憶B細胞に分化することができます。[ 4 ]これらのB細胞は、感染の排除を助けるIgM抗体を産生します。[ 21 ]
T-bet記憶B細胞
T-bet B細胞は、転写因子T-betを発現することがわかっているサブセットです。T-betはクラススイッチングに関連しています。T-bet B細胞は、細胞内細菌およびウイルス感染に対する免疫応答においても重要であると考えられています。[ 22 ]
ワクチンは免疫記憶の概念に基づいています。非病原性抗原を予防的に体内に注射することで、体は持続的な免疫記憶を生成できます。抗原の注射は抗体反応を引き起こし、続いて記憶B細胞が産生されます。これらの記憶B細胞は抗原に感染すると速やかに再活性化され、体を病気から効果的に保護することができます。[ 23 ]
長寿命形質細胞と記憶B細胞は、ほとんどのワクチンによって誘導される長期体液性免疫に関与している。ワクチン接種後の記憶B細胞の寿命を観察するために実験が行われた。この実験では天然痘ワクチン（DryVax）が用いられた。天然痘は根絶されているため、天然痘に対する免疫記憶は再刺激がない場合の免疫記憶B細胞の寿命を理解するための有用なベンチマークとなる。この研究では、特定の記憶B細胞が数十年にわたって維持されることが結論付けられ、強力な初期抗原曝露後、B細胞コンパートメント内で免疫記憶が長寿命であることが示されている。[ 24 ]