ラルテグラビル

ラルテグラビルは、イセントレスという商品名で販売されている抗レトロウイルス薬で、他の薬剤と併用してHIV/AIDSの治療に使用されます。^{[ 5 ]}また、曝露後予防の一環として、潜在的な曝露後のHIV感染を予防するためにも使用されることがあります。^{[ 6 ]}経口投与されます。^{[ 5 ]}

一般的な副作用には、睡眠障害、倦怠感、吐き気、高血糖、頭痛などがあります。^{[ 6 ]}重篤な副作用には、スティーブンス・ジョンソン症候群、筋肉の崩壊、肝臓の問題などのアレルギー反応が含まれる場合があります。^{[ 6 ]}妊娠中または授乳中の使用が安全かどうかは不明です。 ^{[ 6 ]}ラルテグラビルは、ウイルス複製に必要なHIVインテグラーゼの機能を阻害するHIVインテグラーゼ鎖転移阻害剤です。^{[ 6 ]}

ラルテグラビルは2007年に米国で医療用途として承認されました。^{[ 6 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 7 ]}ラミブジンとの併用薬であるラミブジン/ラルテグラビルも利用可能です。^{[ 6 ]}

ラルテグラビルは当初、他のHAART薬に耐性を示すことが証明された感染者のみに使用が承認されていました。 ^{[ 8 ]} しかし、2009年7月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべての患者へのラルテグラビルの使用について承認範囲を拡大しました。^{[ 9 ]}他のHAART薬と同様に、HIVの変異原性が非常に高いため、ラルテグラビルを単剤療法として使用した場合、持続性は期待できません。

2011年12月、2歳以上の小児への使用が承認され、他の2種類の抗レトロウイルス薬と併用してカクテル療法として処方箋に基づき1日2回経口投与される錠剤として使用される（成人および小児向けのほとんどの抗HIV薬療法では、このようなカクテル療法が用いられる）。ラルテグラビルはチュアブル錠としても入手可能だが、2種類の錠剤製剤は互換性がないため、チュアブル錠は2歳から11歳までの小児にのみ使用が承認されている。年長の青年は成人用製剤を使用する。^{[ 10 ]}

ラルテグラビルは、HIV-1感染症の治療経験のある患者を対象とした最長48週間の試験において、最適化された背景療法レジメンと併用した場合、概して忍容性が良好であった。^{[ 13 ]}

インテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルは、レトロウイルスに共通する酵素であるインテグラーゼを標的とする。インテグラーゼは、ウイルスの遺伝物質をヒトの染色体に組み込むものであり、HIV感染モデルにおける重要なステップである。この薬剤はグルクロン酸抱合によって代謝される。^{[ 14 ]}

ラルテグラビルはいくつかの方法で合成されており、それらはレビューされている。^{[ 15 ] [ 16 ]}

その製造方法の一つでは、2-アミノ-2-メチルプロパンニトリルを、塩基としてN-メチルモルホリンを用いて5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸の酸塩化物と反応させる。生成物を水性ヒドロキシルアミンで処理してアミドオキシムを生成する。次に、アミドオキシムをジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させることで、薬剤の中心となるピリミドン環が生成される。合成は、中間体の残りのメチルエステルを4-フルオロベンジルアミンでアミドに変換し、続いてトリメチルスルホニウムヨウ化物を用いてメチル化することで完了する。この試薬を使用することで、ピリミドンの窒素原子上でメチル化が起こるように、必要な化学選択性が確保される。 ^{[ 17 ]}

ラルテグラビルは、2007年10月に米国で承認された最初のインテグラーゼ阻害剤です。 ^{[ 18 ] [ 8 ] [ 19 ]}これはメルク によって開発され、SummaらによってJournal of Medicinal Chemistryに報告されました。^{[ 20 ]}

2024年7月、英国の医薬品・医療製品規制庁は、体重40kg以上の成人および小児のHIV感染患者向けに、初のジェネリックラルテグラビル医薬品を承認した。承認はLupin Healthcare (UK) LimitedとZentiva Pharma UK Limitedに付与された。^{[ 21 ]}

ラルテグラビルはHIVウイルスの動態と減衰を大きく変化させ、この分野でのさらなる研究が進行中です。臨床試験では、ラルテグラビルを服用した患者は、同様に強力な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤を服用した患者よりも早く、ウイルス量が1ミリリットルあたり50コピー未満に達しました。このウイルス量減少の統計的に有意な差により、一部のHIV研究者は、HIVウイルスの動態と減衰に関する長年のパラダイムに疑問を抱き始めています。^{[ 22 ]}ラルテグラビルが潜伏ウイルスリザーバーに影響を与え、HIVの根絶に役立つ可能性についての研究が現在進行中です。^{[ 23 ]}

研究結果は2008年7月に発表された。著者らは、「ラルテグラビルと最適化された背景療法を併用することで、最適化された背景療法単独よりも少なくとも48週間、優れたウイルス抑制効果が得られる」と結論付けた。^{[ 24 ]}

ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）ターミナーゼタンパク質の研究により、ラルテグラビルがヘルペスウイルスのウイルス複製を阻害する可能性があることが示された。^{[ 25 ]}

2013年1月、多発性硬化症（MS）の治療におけるラルテグラビルの治療効果を評価するための第II相試験が開始された。 ^{[ 26 ]}この薬剤は、再発寛解型MSの病因に関与していると考えられているヒト内在性レトロウイルス（HERV）およびおそらくエプスタイン・バーウイルスに対して活性がある。

• カリウム塩に関する世界特許（ 2007年10月14日にWayback Machineにアーカイブ済み）