コビシスタット

コビシスタットは、タイボストという商品名で販売されており、ヒト免疫不全ウイルス感染症（HIV/AIDS ）の治療に使用される薬剤です。その主な作用機序は、ヒトCYP3Aタンパク質の阻害によるものです。^{[ 1 ]}

リトナビル（ノービア）と同様に、コビシスタットは、HIV治療に使用される他の薬剤、特にHIVインテグラーゼ阻害剤であるエルビテグラビルを代謝する肝酵素を阻害する能力があることから注目されています。コビシスタットとエルビテグラビルを併用することで、より少ない投与量で体内のエルビテグラビルの濃度を高めることができ、理論的にはエルビテグラビルのウイルス抑制効果を高めつつ、副作用を軽減することができます。HAARTの一部として使用が承認されている唯一の他のブースターであるリトナビルとは対照的に、コビシスタット自体には抗HIV活性はありません。^{[ 2 ]}

コビシスタットは、4種類の薬剤を固定用量で配合した3種類のHIV治療薬の成分です。1つ目は、エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルで、 Stribildとして販売されており、2012年8月にFDAによって米国での使用が承認されました。^{[ 2 ] [ 3 ]} 2つ目は、エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドで、Genvoyaとして販売されており、2015年11月にFDAによって米国での使用が承認されました。StribildとGenvoyaはどちらもギリアド・サイエンシズが所有しています。3つ目は、コビシスタット/ダルナビル/エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドで、Symtuzaとして販売されており、2018年7月17日にFDAによって承認され、ヤンセンファーマシューティカルズが所有しています。^{[ 4 ]}

さらに、コビシスタットとプロテアーゼ阻害剤ダルナビルの配合剤（ダルナビル/コビシスタット；ヤンセンセーション社がプレズコビックスとして販売）と、コビシスタットとプロテアーゼ阻害剤アタザナビルの配合剤（アタザナビル/コビシスタット；ブリストル・マイヤーズスクイブ社がエボタズとして販売）がある。プレズコビックスとエボタズはいずれも2015年1月にFDAの承認を受けた。

コビシスタットは、重要なCYP3A4サブタイプを含むチトクロムP450 3A酵素の強力な阻害剤です。また、腸管輸送タンパク質を阻害し、アタザナビル、ダルナビル、テノホビルアラフェナミドなどのいくつかのHIV治療薬の全体的な吸収を増加させます。^{[ 5 ]}

コビシスタットはリトナビルの薬物類似体であり、バリン部分が2-モルホリノエチル基に置き換えられ、主鎖のヒドロキシル基が除去されている。これらの変更により、リトナビルの抗HIV活性は効果的に消失するが、CYP3Aアイソザイムファミリータンパク質に対する阻害効果は維持される。^{[ 6 ]}したがって、コビシスタットは、HIVウイルスにコビシスタット耐性変異を引き起こすリスクなしに、併用投与される他の抗HIV薬の血漿濃度を上昇させることができる。

コビシスタットは、リード化合物としてリトナビルとデソキシリトナビルを用いた構造活性相関研究によって開発されました。これらの研究はギリアド・サイエンシズの科学者によって実施され、抗HIV活性を持たない強力なCYP3A阻害剤としてリトナビルを最適化することに成功しました。コビシスタットは、一部のCYP1AおよびCYP2Cアイソザイムと比較して、CYP3Aアイソザイムファミリーに対して強力かつ選択的な阻害作用を示します（ IC50 _0.15 μM）。^{[ 8 ]}コビシスタットは構造活性相関研究によって発見されたため、そのCYP3A結合についてはまだ十分に理解されていません。しかし、 CYP3A4とリトナビル類似体間のタンパク質-リガンド相互作用に関する研究^{[ 9 ]}は、CYP3A4の残基Ile369、Ala370、Met371、およびArg105とSer119が、リトナビル類似体によるCYP3A4の阻害において重要な役割を果たしていることを示している。^{[ 10 ] [ 11 ]}