逆転写酵素阻害剤

ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（NARTIまたはNRTI）は、最初に開発された抗レトロウイルス薬のクラスを構成します。NRTIがウイルスDNAに組み込まれるためには、細胞内でデオキシリボース部分に3つのリン酸基が付加されてNRTI三リン酸を形成することによって活性化される必要があります。このリン酸化ステップは、細胞キナーゼ酵素によって実行されます。NRTIはミトコンドリア障害を引き起こし、症候性乳酸アシドーシスを含む多くの有害事象につながる可能性があります。^{[ 2 ]}

• ジドブジン（AZT、ZDV、アジドチミジンとも呼ばれる）は、レトロビルという商品名で販売されている。ジドブジンは、HIV治療薬としてFDA（米国食品医薬品局）に承認された最初の抗レトロウイルス薬である。
• ジダノシン（ddIとも呼ばれ、商品名はVidexおよびVidex EC）は、FDA（米国食品医薬品局）が承認した2番目の抗レトロウイルス薬である。アデノシンの類似体である。
• ザルシタビン（ddC、ジデオキシシチジンとも呼ばれる）は、Hividという商品名で販売されています。この薬剤は製造元によって販売中止となりました。
• スタヴジン（d4Tとも呼ばれる）は、ZeritおよびZerit XRという商標名で販売されている。
• ラミブジン（3TCとも呼ばれる）は、ゼフィックスやエピビルといった商品名で販売されている。HIVとB型肝炎の両方の治療薬として承認されている。
• アバカビル（ABCとも呼ばれる）は、商品名ジアゲンで知られ、グアノシンの類似体である。
• エムトリシタビン（FTCとも呼ばれる）は、エムトリバ（旧コビラシル）という商品名で販売されている。ラミブジンと構造的に類似しており、HIV治療薬として承認されているほか、B型肝炎の治療薬としても臨床試験が行われている。
• エンテカビル（ETVとも呼ばれる）は、B型肝炎治療薬としてバラクルードという商品名で用いられるグアノシン類似体である。HIV治療薬としては承認されていない。
• エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を主成分とするトゥルバダは、HIVの治療および予防に用いられる。米国ではHIV予防薬として承認されており、ギリアド社が製造している。
• アズブジン（RO-0622とも呼ばれる）は、エイズ、C型肝炎、SARS-CoV-2の治療薬候補として研究されてきた。

非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）は、開発された3番目の抗レトロウイルス薬です。いずれの場合も、特許は2007年以降も有効です。この薬のクラスは、ベルギーのレガ医学研究所で初めて記述されました。

• エファビレンツには、ススティバおよびストクリンという商品名があります。
• ネビラピンの商品名はビラムネです。
• デラビルジンは現在ではほとんど使用されておらず、商品名はレスクリプターである。
• エトラビリンはインテレンスという商品名で販売されており、2008年にFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けた。
• リルピビリンはエデュラントという商品名で販売されており、2011年5月にFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けた。
• ドラビリンは、ピフェルトロという商品名で販売されており、メルク社によって開発されました。2018年8月にFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けました。また、ドラビリン／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（デルストリゴ）という配合錠としても使用されています。
• エルスルファビリンは、エルピダとして販売されており、 2017年にロシア保健省によって承認されました^{[ 5 ]。}現在、単剤またはテノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビンとの固定用量配合剤（エルピダコンビ）として使用されています^{[ 6 ] 。}

これは新しいクラスの抗ウイルス薬で、MK-8591またはイスラトラビルはこのグループの最初の薬剤です。イスラトラビルはメルク社によって開発されました。経口投与可能な長時間作用型抗ウイルス薬で、HIV-1に対するARTとして試験されています。^{[ 7 ]}

研究者たちは、逆転写酵素（RT）とインテグラーゼ（IN）の両方を二重に阻害する分子を設計した。これらの薬剤は「複合阻害剤」の一種である。

NRTI耐性には主に2つのメカニズムがあります。1つ目は、通常のヌクレオチドよりもヌクレオチド類似体のDNAへの取り込みが減少することです。これは、逆転写酵素のN末端ポリメラーゼドメインの変異によって、酵素の薬剤への親和性または結合能力が低下することによって生じます。このメカニズムの代表的な例は、ラミブジン（3TC）とエムトリシタビン（FTC）に対する耐性を付与するM184V変異です。^{[ 8 ] [ 9 ]}よく特徴づけられているもう1つの変異は、多剤耐性HIVに見られるQ151M複合体で、これは逆転写酵素のNRTI取り込み効率を低下させますが、天然ヌクレオチドの取り込みには影響しません。この複合体には、Q151M変異に加えて、A62V、V75I、F77L、およびF116Yが含まれます。^{[ 10 ] [ 11 ]} Q151M のみを持つウイルスは、ジドブジン (AZT)、ジダノシン (ddI)、ザルシタビン (ddC)、スタブジン (d4T) に対して中程度の耐性を示し、アバカビル (ABC) に対してはわずかに耐性を示します。^{[ 12 ] [ 13 ]} Q151M と他の 4 つの変異が複合したウイルスは、上記の薬剤に対して高度の耐性を示し、さらにラミブジン (3TC) およびエムトリシタビン (FTC) に対しても耐性を示します。^{[ 13 ] [ 14 ]}

2番目のメカニズムは、取り込まれた薬剤の切除または加水分解による除去、すなわちピロリン酸分解です。これは、ヌクレオチドの取り込み中に放出されたピロリン酸/PPIが取り込まれた薬剤（一リン酸）と反応して三リン酸薬剤を放出するポリメラーゼ反応の逆です。これによりDNA鎖が「ブロック解除」され、鎖が伸長して複製が継続できるようになります。^{[ 15 ]}切除促進変異、典型的にはM41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、およびK219E/Qは、チミジンアナログAZTおよびD4Tによって選択され、そのためチミジンアナログ変異（TAM）と呼ばれます。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}上記の変異の背景にある挿入および欠失を含む他の変異も、切除促進を介して耐性を付与します。^{[ 13 ]}

NNRTIはポリメラーゼの活性部位ではなく、p66サブドメインの活性部位近くの保存性の低いポケットに結合します。その結合により、逆転写酵素の構造変化が生じ、DNAに結合する残基の位置が歪み、重合が阻害されます。^{[ 18 ]} NNRTIに対する変異により、このポケットへの薬剤の結合が減少します。エファビレンツ（EFV）とネビラピン（NVP）を含むレジメンによる治療では、通常、L100I、Y181C/I、K103N、V106A/M、V108I、Y188C/H/L、G190A/Sの変異が生じます。^{[ 19 ]} NNRTI耐性の主なメカニズムは3つあります。1つ目は、NRTI変異により、阻害剤とNNRTI結合ポケット間の特定の接触が破壊されることです。その一例として、ポケットの入り口に位置するK103NとK101Eがあり、^{[ 20 ] [ 21 ]}薬剤の侵入/結合をブロックします。 2つ目のメカニズムは、ポケット内部の重要な相互作用の破壊です。例えば、Y181CとY188Lは、NNRTI結合に関与する重要な芳香環の喪失をもたらします。^{[ 22 ] [ 23 ]} 3つ目のタイプの変異は、NNRTI結合ポケットの全体的な構造またはサイズの変化をもたらします。例として、ポケット内に立体障害物を作り、NNRTIがしっかりと結合する余地をほとんどまたは全く残さないG190Eがあります。^{[ 24 ] [ 25 ]}