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| 耳毒性 | |
|---|---|
| 専門 | 耳鼻咽喉科 |
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聴器毒性は、耳（耳毒性）、具体的には蝸牛または聴神経、時には薬剤の副作用として前庭系に毒性があるという性質である。聴器毒性の影響は、可逆的で一時的な場合もあれば、不可逆的で永続的な場合もある。これは19世紀から認識されている。 [1]
臨床の場で使用されているよく知られた聴器毒性のある薬は数多くあり、聴覚障害のリスクがあるにもかかわらず、非常に深刻な健康状態に対して処方されている。[2]
聴器毒性のある薬には、抗生物質（ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンなど）、ループ利尿薬（フロセミドなど）、プラチナベースの化学療法剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）がある。多くの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）も聴器毒性があることが示されている。[3] [4]これにより、感音難聴、平衡障害、またはその両方が発生する可能性があります。環境化学物質や職業化学物質の中には、聴覚系に影響を与え、騒音と相互作用するものもあります。[5]
兆候と症状
耳毒性は、感音難聴、耳鳴り、聴覚過敏、めまい、回転性めまい、平衡障害などの症状として現れる蝸牛および/または前庭機能障害を引き起こします。 [6] [7]症状の発現は、特異性、発症、重症度、可逆性において多様です。[6]
聴覚症状
難聴
耳毒性による難聴は、通常、高周波域に影響を及ぼし、8000Hz以上の周波数に影響してから、それ以下の周波数に影響を及ぼします。[8]耳毒性による難聴を定義し測定するための基準は多数存在するため、耳毒性による難聴の重症度を測定することについては世界的コンセンサスがありません。[9] [10]ガイドラインと基準は子供と大人で異なります。[8]
耳毒性の等級（難聴）
耳毒性には少なくとも13の分類があります。[11]難聴の耳毒性の等級の例としては、国立がん研究所の有害事象共通用語基準（CTCAE）、ブロックの難聴等級、Tune等級システム、Chang等級システムなどがあります。[9]
国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）（2009年の米国聴覚学会耳毒性モニタリングガイドラインに記載されている）：[8]
- グレード1:少なくとも片方の耳で、2つ以上の連続した周波数で平均して、基準値と比較して15～25 dBの閾値シフトまたは損失
- グレード2:少なくとも片方の耳で、2つの連続したテスト周波数の平均で閾値シフトまたは損失が25～90 dBを超える
- グレード3:補聴器や言語聴覚療法などの聴覚リハビリテーションが必要となるほどの難聴
- グレード4:人工内耳の適応
ブロックの難聴等級（2009年の米国聴覚学会の耳毒性モニタリングガイドラインに記載されている）：[8]
- グレード0:すべての周波数で聴力閾値が40 dB未満
- グレード1: 8000 Hzで閾値40 dB以上
- グレード2: 4000～8000 Hzで閾値40 dB以上
- グレード3: 2000～8000 Hzで閾値40 dB以上
- グレード4: 1000～8000 Hzで閾値40 dB以上
チャングレーディングシステム（Ganesan et al., 2018で報告）：[9]
- 0: 1、2、4 kHzで≤20 dB
- 1a: 6～12kHzの任意の周波数で40dB以上
- 1b: 4 kHzで> 20 dB、< 40 dB
- 2a: 4kHz以上で40dB以上
- 2b: 4kHz未満の周波数で> 20dB、< 40dB
- 3: 2 kHz または 3 kHz 以上で 40 dB 以上
- 4: 1kHz以上で40dB以上
曲のグレーディングシステム（Ganesan et al., 2018で報告）：[9]
- 0: 聴覚障害なし
- 1a: 8、10、12.5 kHzで10 dB以上の閾値シフト
- 1b: 1、2、4 kHzで10 dB以上の閾値シフト
- 2a: 8、10、12.5 kHzで20 dB以上の閾値シフト
- 2b: 1、2、4 kHzで20 dB以上の閾値シフト
- 3: 1、2、4kHzで35dB HL以上
- 4: 1、2、4kHzで70dB HL以上
聴覚過敏
聴覚過敏症は、通常正常/許容できる音量とみなされる音量の強さ（音量として認識される）に対する感度が異常に増大した状態です。
前庭症状
耳毒性、具体的には前庭毒性による前庭症状には、めまい、回転性めまい、平衡感覚障害、動揺視などがあります。
耳毒性物質
抗生物質
ゲンタマイシンやトブラマイシンなどのアミノグリコシド系の抗生物質は、よくわかっていないメカニズムにより蝸牛毒性を引き起こす可能性がある。 [12]これは、抗生物質が蝸牛のNMDA受容体に結合し、興奮毒性によってニューロンを損傷することによって生じる可能性がある。[13]アミノグリコシド誘発性の活性酸素種の生成も、蝸牛の細胞を損傷する可能性がある。[14] 1日1回の投与[15]とN-アセチルシステインとの併用[16]は、アミノグリコシド誘発性の耳毒性から保護する可能性がある。アミノグリコシド化合物の抗菌活性はリボソーム機能の阻害によるものであり、ミトコンドリアは細菌の祖先から進化したため、これらの化合物は同様にミトコンドリアリボソームによるタンパク質合成を阻害する。[17]その結果、アミノグリコシドが活性酸素種の生成に及ぼす影響や細胞カルシウムイオン恒常性の調節異常は、ミトコンドリア機能の破壊から生じる可能性がある。[18]ゲンタマイシンの耳毒性は、内耳を破壊することでメニエール病患者の一部を治療するために利用される可能性があり、その結果、めまいの発作は止まるが、永久的な難聴を引き起こす。[19] ミトコンドリアへの影響により、特定の遺伝性ミトコンドリア疾患は、アミノグリコシドの毒性作用に対する感受性の増加をもたらす。
エリスロマイシンを含むマクロライド系抗生物質は、可逆的な耳毒性作用と関連している。[20]耳毒性の根本的なメカニズムは、血管条におけるイオン輸送の障害である可能性がある。[20]素因としては、腎機能障害、肝機能障害、最近の臓器移植などがある。[20]
ループ利尿薬
特定の種類の利尿薬は、さまざまなレベルの耳毒性リスクと関連しています。ループ利尿薬とチアジド利尿薬にはこの副作用があります。ループ利尿薬 フロセミドは、特に用量が1時間あたり240 mgを超えると耳毒性と関連しています。 [21]関連化合物のエタクリン酸は耳毒性との関連性が高いため、サルファ剤アレルギーのある患者にのみ使用されます。利尿薬は血管条内のイオン勾配を変えると考えられています。[22] ブメタニドはフロセミドと比較して耳毒性のリスクが低いです。[20]
化学療法剤
シスプラチンやカルボプラチンなどの白金含有化学療法剤は、進行性の高周波難聴を特徴とする蝸牛毒性と関連があり、耳鳴りを伴う場合と伴わない場合がある。[23]耳毒性は、関連化合物であるオキサリプラチンではそれほど頻繁には見られない。[24]シスプラチン誘発性耳毒性の重症度は、投与された累積投与量[25]と患者の年齢に依存し、最も影響を受けやすいのは幼児である。[26]シスプラチン耳毒性の正確なメカニズムは不明である。この薬剤は蝸牛の複数の領域を損傷し、外有毛細胞の死滅、ならびにらせん神経節ニューロンと血管条の細胞への損傷を引き起こすと考えられている。[27]蝸牛内でのシスプラチンの長期保持は、薬剤の蝸牛毒性に寄与している可能性がある。[28]シスプラチンは蝸牛内に入ると、活性酸素種の生成を含むさまざまなメカニズムを通じて細胞毒性を引き起こすと考えられています。[29]オキサリプラチンの耳毒性の発生率の低下は、蝸牛細胞による薬剤の取り込みの減少に起因すると考えられています。[24]アミフォスチンの投与はシスプラチン誘発性耳毒性の予防に使用されてきましたが、米国臨床腫瘍学会は日常的な使用を推奨していません。[30]
ビンカアルカロイド[31] [ 32] [33] （ビンクリスチン[34]を含む）も可逆的な耳毒性と関連している。[20]
防腐剤と消毒剤
クロルヘキシジンやエチルアルコールなどの局所皮膚製剤は、正円窓膜を通って内耳に入ると、耳毒性を及ぼす可能性がある。[20]この可能性は、早期の鼓膜形成術を受けた患者のごく一部が重度の感音難聴を経験した後、初めて注目された。この合併症を伴うすべての手術において、術前の滅菌はクロルヘキシジンで行われていたことが判明した。 [35]クロルヘキシジンの耳毒性は、動物モデルを用いた研究によってさらに確認された。[20]
動物モデルでは、他のいくつかの皮膚製剤も潜在的に耳毒性があることが示されています。これらの製剤には、酢酸、プロピレングリコール、第四級アンモニウム化合物、およびアルコールベースの製剤が含まれます。しかし、人間の正円窓膜はどの動物モデルよりもはるかに厚いため、これらの結果を人間の耳毒性に外挿することは困難です。[20]
その他の耳毒性薬
キニーネ、アスピリン、その他のサリチル酸塩を高用量で服用すると、両耳の高音の耳鳴りや難聴を引き起こす可能性がありますが、通常は薬の服用を中止すると元に戻ります。[20]勃起不全治療薬は難聴を引き起こす可能性があります。[36]しかし、勃起不全治療薬と難聴の関連性は不明です。[37]
過去の騒音暴露が耳毒性難聴を増強させることは確認されていない。[38] [39]米国聴覚学会は、アミノグリコシドと同時に騒音に暴露すると耳毒性が悪化する可能性があると見解を述べている。米国聴覚学会は、耳毒性化学療法を受けている患者は、治療中および治療中止後数か月間は過度の騒音レベルを避けることを推奨している。過度の騒音レベルと組み合わせた麻薬も、耳毒性難聴に付加的な影響を及ぼす可能性がある。[40]
環境と職場における耳毒性物質
耳毒性効果は、キニーネ、農薬、溶剤、窒息剤、水銀や鉛などの重金属でも見られます。[5] [20] [41] [42]複数の耳毒性物質を組み合わせると、難聴のリスクが高まります。[43] [44] [45]これらの曝露は一般的であるため、この聴覚障害は多くの職業や産業の労働者に影響を与える可能性があります。[46] [47] このリスクは、労働者に対して実施される個別の聴力検査、純音聴力検査では、聴覚への影響が騒音または化学物質への曝露の結果であるかどうかを判断できないため、おそらく見過ごされてきたでしょう。[48]
騒音と溶剤の両方にさらされることが多い活動の例としては、以下のものがある。[49]
- 印刷
- 絵画
- 工事
- 車両や航空機への燃料供給
- 消防
- 武器の発砲
- 農薬散布
環境中（汚染された空気や水から）または職場中の耳毒性化学物質は、騒音によって引き起こされる蝸牛の有毛細胞への機械的ストレスとさまざまな方法で相互作用します。トルエン、スチレン、キシレンなどの有機溶剤を含む混合物の場合、騒音との複合暴露により、職業性難聴のリスクが相乗的に増加します。[ 5] [50]リスクは、衝撃騒音との同時暴露の場合に最大になります。[51] [52]一酸化炭素は、騒音による難聴の重症度を増すことが示されています。[50]難聴のリスクが高まる可能性があることを考慮すると、燃料、ペイントシンナー、脱脂剤、ホワイトスピリット、排気ガスなどの製品への暴露と接触は最小限に抑える必要があります。[53]騒音暴露は 85 デシベル未満に抑え、化学物質暴露は規制当局が推奨する暴露限度未満にする必要があります。
薬剤への曝露と騒音が混ざると、耳毒性難聴のリスクが高まる可能性がある。化学療法薬シスプラチンと騒音曝露を組み合わせると、耳毒性難聴のリスクが高まる。[38] 85 dB SPL以上の騒音は、チンチラの蝸牛の高周波領域における有毛細胞死を増加させる。[54]
化学物質による難聴は、過度の騒音による難聴と非常によく似ている。米国労働安全衛生局（OSHA）と国立労働安全衛生研究所（NIOSH）による2018年の情報速報では、この問題を紹介し、耳毒性化学物質の例を示し、リスクのある業界と職業をリストアップし、予防情報を提供している。[55]
耳毒性のモニタリング/管理
世界中でいくつかのガイドラインが発表されているが、普遍的に同意されたプロトコルについてのコンセンサスは存在しない。[10] [11]
公開されたガイドライン:
- アメリカ言語聴覚協会（ASHA）は1994年にガイドラインを発表しました。[56]年齢や反応性に応じたタイムライン上のさまざまな監視手順の詳細が記載されています。[56]
- アメリカ聴覚学会（AAA）は2009年にガイドラインを発表しました。[57]使用できる検査の種類についての詳細が記載されています。
- 南アフリカ保健専門職評議会（HPSCA）は2018年にガイドラインを発表しました。[58]
聴覚検査
耳毒性モニタリング/管理（OtoM）に含まれる聴覚検査は、通常、一般的な聴覚評価、高周波聴力検査（HFA）、および耳音響放射（OAE）です。[57] [56]高周波聴力検査は、従来の聴力検査の一般的なカットオフである8000 Hzを超える聴力閾値を評価します。[57]治療を開始する前にベースライン評価を行うことが推奨されます。[57] [56]
重大な変更基準
聴力の重大な変化を構成するものについてはいくつかのガイドラインがあり[57] [59]、聴覚リハビリテーションを実施するか、耳毒性曝露源（化学療法など）を調整するかなど、さらなる措置を講じる必要があることを示しています。純音聴力検査では、ASHAは次のような場合に重大な変化が起こったとみなします。[60] [56]
- あらゆるテスト周波数において純音閾値が20 dB以上低下するか、
- 隣接する2つの周波数で10 dB以上の減少または
- 以前に応答が得られていた3回の連続したテスト周波数で応答がない
歪み成分耳音響放射（DPOAE）を使用する場合、耳毒性の感受性範囲内で振幅がベースラインより6dB以上減少すると、有意な変化が観察されます。[60]
前庭検査
前庭毒性を調べるための前庭検査には、具体的には、熱量検査、回転検査、前庭誘発筋電位（VEMP）、コンピュータ化動的姿勢記録（CDP）などがあるが、耳毒性治療中または治療後の前庭機能のモニタリングや管理に関する世界的に認められたガイドラインはない。[57] [61]
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外部リンク
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- 耳毒、The Synergist、アメリカ産業衛生協会、2018年。
- 聴覚に関する世界報告書、世界保健機関、2021年。
- 国際耳毒性管理グループ。
- 国際耳毒性管理グループの Wikiversity ページ:https://en.wikiversity.org/wiki/International_Ototoxicity_Management_Group_(IOMG)