眼科用薬剤投与

分子インプリンティングは、テンプレートの周囲でポリマーを重合させることで、テンプレートが埋め込まれたポリマーマトリックスが得られるプロセスです。^{[ 2 ] [ 5 ]}テンプレートを除去すると、ポリマーの空洞内に機能化されたモノマーが存在する空洞ができます。この空洞は、化学的特異性により薬剤を特異的にリクルートして保持するようにこのプロセスを設計できるため、薬剤をロードするのに理想的な位置です。^{[ 2 ] [ 5 ]}この技術は、図3.0を参照するとよりよく視覚化できます。このタイプの薬剤ロードは、生体システムのpHが変化すると薬剤を放出するpH応答性システムを作成する方法として使用できます。^{[ 2 ] [ 5 ]}この方法でロードに成功した薬剤には、チモロール、ノルフロキサシン、ケトチフェン、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸などがあります。^{[ 5 ] [ 11 ] [ 12 ]}これらの薬剤の分子構造は、重要な科学用語の索引に以下に示されています。

超臨界浸漬法は、ハイドロゲルベースのコンタクトレンズで一般的に使用されており、あらゆる種類の分子薬物負荷技術の中で最も一般的なものです。この技術は特別な装置やポリマーベースのハイドロゲルに関する高度な知識を必要としないため、すべての負荷タイプの中で最も単純です。^{[ 4 ]}ハイドロゲルマトリックスに特定の薬物を負荷するには、コンタクトレンズを薬物の溶液に置くだけで、薬物がマトリックスに拡散します。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 7 ]}この負荷技術は、レンズ周囲の薬物濃度とハイドロゲルマトリックスの濃度の勾配のみによって駆動されるため、拡散速度と負荷される薬物の量は、薬物溶液の濃度のみによって制御できます。^{[ 4 ] [ 7 ]}このプロセスにより、特定の薬物をハイドロゲルマトリックスに特定の量だけ負荷できるため、この負荷方法は、患者固有の（個別化された）医療および治療にとって重要になっています。

ナノ粒子ローディング技術は、主に2つの部分から構成されます。このプロセスの最初の部分は、特定の薬剤をナノ粒子または他のコロイド粒子に生成および結合することです。^{[ 5 ]}次に、ナノ粒子はコンタクトレンズのハイドロゲルマトリックスにロードされます。^{[ 5 ]}この場合、薬剤がハイドロゲルマトリックスから拡散して角膜に到達する前に、ナノ粒子からも拡散または放出される必要があります。^{[ 5 ]}

コンタクトレンズは、日常生活（視力）に重要な身体の一部に使用されるため、科学者がレンズの透明性を考慮することは非常に重要です。^{[ 5 ]}コンタクトレンズに大きくて多くの薬剤/物体が装填されると、物理的に利用可能な空間が混雑し始め、光が透過して目に届きにくくなります。

基本概念の理解：これに対する簡単な例えは、雨が降っているときの混雑した場所と混雑していない場所です。人が密集している場所では、雨は人々に降り注ぎ、散発的にゆっくりと確実に地面に落ちていきます。混雑していない場所では、雨は人々に邪魔されることなく、容易に地面に降り注ぎます。この例えでは、雨は光に、人々はコンタクトレンズに詰め込まれる薬に例えられます。コンタクトレンズに詰め込まれる薬の量が多いほど、ランダムに散乱せずに透過できる光は少なくなります。光がランダムに散乱すると、視界がぼやけたり、焦点が合わなくなったりします。

研究者らは、ナノ粒子ローディング技術を使用すると透明度が約 10% 低下すると指摘している。^{[ 5 ]}一方、研究者らは、分子インプリンティング法と超臨界浸漬法による薬剤ローディングを使用すると、コンタクトレンズの透明度が、現在 FDA が承認しているコンタクトレンズの透明度と同等かそれ以上に維持されることを確認している。^{[ 5 ] [ 12 ]}

酸素透過性は、すべてのコンタクトレンズのもう 1 つの重要な特徴であり、眼への薬剤送達デバイスを作成する際には、可能な限り最大限に最適化する必要があります。コンタクトレンズは、細胞層で構成される眼の外側の角膜に接着します。^{[ 13 ]}細胞は生物の基本構成要素であるため、生存するために酸素への持続的かつ継続的なアクセスが必要です。眼の角膜は、体内の他のほとんどの細胞とは異なり、血液が供給されていないため、薬剤を送達するには困難な身体部位となっています。^{[ 13 ]}眼への酸素供給が減少すると、望ましくない副作用が生じる可能性があります。^{[ 5 ]}この分野の研究者は、さまざまな種類のコンタクトレンズがさまざまな程度の酸素透過性を持っていることを指摘しています。たとえば、SCL は酸素透過性が限られているのに対し、シリコンベースのコンタクトレンズははるかに優れた酸素透過性を持っていることが示されています。^{[ 1 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 14 ]}シリコンベースのコンタクトレンズは、他にもいくつかの非常に重要な物理的パラメータを持っていることも示されています。^{[ 1 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 14 ]}

研究者たちは、コンタクトレンズの薬剤担持量を増やすために、コンタクトレンズの厚さを増す試みを行ってきた。^{[ 12 ]}しかし、シリコンベースのレンズの場合、このパラメータは酸素透過性と反比例の関係にある（つまり、コンタクトレンズの厚さが増すと酸素透過性は低下する）。^{[ 12 ]}さらに、シリコンベースのレンズでは、含水率が増加すると酸素透過性が低下することが示されており、これも反比例の関係である。^{[ 12 ]}驚くべきことに、SCLの含水率が増加すると、酸素透過性も増加する（正比例の関係）。^{[ 12 ]}

シリコンベースのレンズとSCLのどちらが眼科用薬剤送達デバイスとしてより適しているかという問題は未解決のままであり、科学界でも統一的な見解は得られていません。例えば、Ciolinoらは、シリコンベースのコンタクトレンズは長期コンタクトレンズ装用者にとってより適していると主張しています。^{[ 2 ] [ 3 ]}一方、Kimらは、SCLは酸素透過性の問題やレンズの機械的完全性を克服できる可能性があるため、より適していると主張しています。^{[ 7 ]} Kimらは、ナノダイヤモンド（ND）構造をコンタクトレンズマトリックスに組み込むことで、SCLの機械的強度を高めることができることを示しました。^{[ 7 ]}

さらに、多くの研究者がSCLのコンタクトレンズマトリックスにビタミンEを組み込むことの影響を調査してきました。^{[ 6 ]}マトリックスへのビタミンEの組み込みは、眼および角膜への薬剤の放出を遅らせることが示されていますが（眼科用送達システムの望ましい特性）、酸素透過性を低下させることも示されています。^{[ 6 ]}酸素透過性は、これらのデバイスの開発において非常に重要な要素であり、多くの研究が薬剤送達のこの分野に焦点を当て始めている主な理由の1つです。

特定のコンタクトレンズが保持できる水分量は、これらのデバイスを設計する際に考慮しなければならない非常に重要な要素です。この特定の設計分野の研究によると、コンタクトレンズ装用者は、水をはじくレンズよりも水分をより多く保持するレンズを装用する方が快適だと感じています。^{[ 5 ] [ 12 ]} SCLの場合、レンズの水分量が増加すると酸素透過性も増加します。^{[ 12 ]}逆に、シリコンベースのコンタクトレンズでは、水分量が増加すると酸素透過性が低下します。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 12 ]} SCLに関して言えば、コンタクトレンズの水分量が多いほど、超臨界浸漬法を使用して薬剤を装填しやすくなります。^{[ 3 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 15 ]}これは、水が一部の薬剤の潤滑剤として働き、薬剤がマトリックスに容易に浸透することを可能にするためと考えられます。これにより、このタイプのコンタクトレンズに装填できる薬剤の量が増加します。^{[ 5 ] [ 12 ]}この薬物負荷容量の増加は重要な進歩であり、患者にとってより長い薬物放出時間を可能にし、より持続的になることが期待される。^{[ 5 ]}

さらに、Guzman-Aranguez らは、ケトチフェンやノルフロキサシンなどの薬剤をコンタクトレンズに搭載するために分子インプリンティング法を使用した場合、水分含有量は大きく影響を受けないことを示しました。^{[ 5 ]}また、Peng らは、フィック放出速度モデルを使用して、コンタクトレンズが眼の角膜に挿入されると水分含有量が変化するものの、SCL からの薬剤放出に関しては大きな問題にはならないと予測しました。^{[ 16 ]}

あらゆる種類の薬物送達装置、特に眼科用装置を設計する際に考慮すべき最も重要な要素は、薬物の放出速度です。前述のように、眼への薬物の送達速度と動態は、眼に毒性のあるレベルに達したり、望ましくない副作用を引き起こしたりする可能性があります。薬物の放出速度は、放出が遅すぎると患者に有益な結果が得られず、放出が速すぎると副作用が生じる可能性があるため、重要です。^{[ 10 ] [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ]}したがって、潜在的な薬物送達装置としてのコンタクトレンズからの薬物放出を制御する要素のバランスを取ることが重要です。C. Alvarez-Lorenzoなどの研究者は、（動物モデルを使用して）分子インプリントコンタクトレンズが持続的かつ長期間にわたって薬物を放出することを裏付けるデータを持っています。^{[ 12 ]}また、水素マトリックス内にビタミンEを組み込むことで薬物放出速度を制御できることも研究者によって裏付けられています。^{[ 6 ]}

時間の経過とともに、特定の眼疾患の治療に使用される多くの同じ薬や点眼薬が、実際には全身性の副作用を引き起こすことが報告されており、薬のよりゆっくりとした持続的な放出により、副作用を最小限に抑えたり制限したりできる可能性があります。ラタノプロストなどの緑内障治療薬の全身性の副作用は、心拍数の増加による不整脈、気管支収縮、低血圧を引き起こします。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}  これらの合併症は生命を脅かす可能性があります。眼の緑内障の影響を軽減するのに役立つ他のいくつかの薬は、嘔吐、下痢、頻脈、気管支痙攣を引き起こします。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}点眼薬として投与される一部の薬剤は、小児の総体量および組織量が、薬剤の使用を意図している成人よりもはるかに少ないため、小児に対して非常に毒性が高いことがわかっています。^{[ 17 ]}この場合、一部の親はこれらの影響を認識しておらず、子供の目の細菌感染症の治療に役立つのと同じ薬剤を使用する可能性があります。さらに、目に投与される一部の薬剤は、心臓抑制や喘息などの疾患の悪化を引き起こすことが示されています。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}この分野の継続的な研究により、皮膚の炎症、かゆみ、または発疹は、眼の細菌感染症の治療に使用される薬剤によく関連していることがわかっています。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

薬剤放出速度は、細菌感染症を含む多くの眼疾患の治療において極めて重要です。シプロフロキサシンとノルフロキサシンは、通常、眼の細菌感染症の治療に使用される薬剤です。これらの薬剤が十分に効果を発揮し、細菌を殺すためには、治療域内に長期間留まることが極めて重要です。^{[ 5 ] [ 12 ]}点眼薬を使用して特定の薬剤を治療域内に維持するには、完全に効果を発揮するために、局所的に約30分ごとに点眼する必要があります。^{[ 5 ] [ 12 ]} 30分ごとに点眼薬を点眼しなければならないことは、ほとんど誰にとっても不可能であり、このような薬剤を眼に送達する理想的なメカニズムではありません。研究者らは、シプロフロキサシンを含むシリコンベースのコンタクトレンズが、約1か月間、薬剤を治療域内に放出できるという考えを裏付けるデータを収集しました。^{[ 5 ]} Ana Guzman-Aranguez et al.また、使用したコンタクトレンズは、透明性、酸素透過性、機械的強度、ゼロ次放出薬物動態などの重要な特性も保持していることが確認された。^{[ 5 ]}

角膜損傷を引き起こし、眼の角膜を構成する細胞の劣化や死を引き起こす要因は数多くあります。^{[ 5 ] [ 12 ]}角膜を構成する上皮細胞は、正常な視力にとって重要です。これらの細胞は、光線を正しく屈折させて眼の網膜に像を投影するのに役立つ物理的環境を作り出す役割を果たしています。^{[ 5 ] [ 12 ]}上皮成長因子（EGF）を注入したSCLを使用したヒト臨床試験では、角膜上皮細胞層の治癒率の向上が示され、成功を収めています。^{[ 5 ]}

緑内障は世界における失明の主な原因であり、進行性で不可逆的な眼疾患です。^{[ 18 ]}ポリ（乳酸-co-グリコール酸）ベースのコンタクトレンズは、ハーバード大学医学部およびマサチューセッツ工科大学の Ciolino らによって、動物モデルにおいて最大 1 か月の持続放出速度でラタノプロストを放出することが示されました。 ^{[ 18 ]}ラタノプロストは、緑内障患者の治療に使用される薬物介入の 1 つです。一般的には、点眼薬などの局所薬の形で使用され^ます。^{[ 18 ]}

コンタクトレンズ装用者の50%以上がドライアイを経験していると報告しています。^{[ 5 ]}この問題に対処し、将来薬剤溶出コンタクトレンズを使用する人々にドライアイが発生しないようにするためには、この合併症を徹底的に調査することが重要です。しかし、これらの調査は薬剤送達装置としてのコンタクトレンズに有益であるだけでなく、視力矯正や外見のためにレンズを使用するコンタクトレンズ装用者にも良い影響を与えるでしょう。