腸管疾患関連T細胞リンパ腫

腸管症関連T細胞リンパ腫（以前は腸管症関連T細胞リンパ腫1型と呼ばれていました）
その他の名前	腸管症関連T細胞リンパ腫、I型
腸症関連T細胞リンパ腫の顕微鏡写真（画像右上）。H &E染色。
専門	腫瘍学、血液学、消化器学
合併症	腸閉塞、腸穿孔
原因	セリアック病の合併症
リスク要因	遺伝的素因
防止	グルテンフリーダイエット
予後	警戒した

腸管症関連T細胞リンパ腫（EATL）は、以前は腸管症関連T細胞リンパ腫I型と呼ばれ、一時期は腸管症型T細胞リンパ腫（ETTL）と呼ばれていましたが、セリアック病の合併症であり、この病気の激しい炎症の影響を受けた小腸の領域に悪性T細胞リンパ腫が発生します。^[1]比較的まれな病気ですが、最も一般的なタイプの原発性消化管T細胞リンパ腫です。^[2]

EATL は、小腸リンパ腫の 1 つのタイプとして定義されていましたが、2008 年に世界保健機関(WHO) は、この疾患を 2 つのサブタイプに分類しました。1 ) EATL タイプ I は、主に小腸の上部 (空腸と十二指腸) で食事中のグルテンに対する炎症反応を引き起こす慢性免疫疾患であるセリアック病の患者に発生します。2) EATL タイプ II は、セリアック病ではなく、EATL タイプ I に類似した疾患です。タイプ I とタイプ II の EATL には多くの類似点がありますが、2008 年以降の研究で、2 つのタイプの間にいくつかの重要な違いがあることがわかりました。2016 年に、WHO は 2 つの疾患を別個のものとして再定義し、セリアック病関連リンパ腫については腸管疾患関連 T 細胞リンパ腫という用語を維持し、タイプ 2 疾患を単形性上皮向性腸管 T 細胞リンパ腫(MEITL) と名付けました。^[3] EATLはMEITLよりも5～10倍多く見られます。^[4] WHOはまた、EATLやMEITLに分類できない腸管T細胞リンパ腫の3番目のタイプを、特定不能な末梢T細胞リンパ腫（ITCL-NOS）と定義しました。 ^[5]

EATLは、小腸上皮内リンパ球（IEL）の悪性形質転換によって発生します。IELは、気管支、生殖管、消化管の粘膜など、環境と接する上皮組織に存在する、主にT細胞リンパ球の不均一なグループです。^[6]これらの部位では、IELが露出しており、非食事性抗原と食事性抗原、病原性および非病原性微生物、損傷した自己組織に対する免疫応答を制御しています。^[7]消化管IELは、小腸、結腸、胃、食道の上皮に現れ、これらの臓器の内腔を覆う上皮細胞の間に存在します。^[7]これらのIELは、ナチュラルキラーや細胞傷害性T細胞活性化マーカーを示すことが多く、^[6]さまざまな毒性物質（例：パーフォリン、グランザイム）を含むため、活性化されると重度の組織損傷を引き起こす可能性があります。^[4]セリアック病では、IELは食事中のグルテンに含まれるグルテリンに反応してその数を増やし、病的に活性化し、腸管細胞を傷つける慢性炎症を引き起こし、栄養素の吸収を妨げ、 EATLへの悪性形質転換につながる環境を作り出します。 ^[1]

EATLの最適な治療には、集中化学療法、造血幹細胞移植、および巨大腸疾患、閉塞性腸疾患、および/または穿孔性腸疾患の場合には外科的介入からなるレジメンが用いられてきた。^[3]この疾患の5年生存率はわずか約20％である。^[8]しかし、EATLの悪性IELに焦点を当てた最近の研究により、この疾患に対する理解が深まり、この疾患の予後を改善するために治療的に攻撃できる可能性のある、より新しい化学療法ベースの戦略と新しい分子標的が示唆されている。^[7]

EATL は、セリアック病の既往歴があり、以前にタイプ I または II の難治性疾患と診断されたことがある患者に典型的に発生しますが^[9]、いずれの場合でも、罹患した個人は、腹痛、吸収不良、下痢、体重減少、発熱、または寝汗などのセリアック病の症状の悪化を呈します。^{[10] [3]}症状が突然現れた場合、^[4]またはEATL の塊によって引き起こされる腸閉塞および/または腸穿孔の重篤な症状が現れた場合、EATL の診断の可能性が高くなります。 ^{[10]潰瘍性}小腸炎の患者は通常、より重篤な症状を呈し、腸穿孔および腸閉塞がより頻繁に起こります。^[10]セリアック病の既往歴のない患者の中には、小腸リンパ腫の症状または徴候を呈するが、診断検査でセリアック病であることが判明する人もいます。^[要出典]

EATL の原​​因は完全には解明されていないものの、定義上セリアック病に関連しています。抗原提示細胞(APC)によって発現される特定の種類のHLA-DQタンパク質のため、個人は遺伝的にセリアック病を発症する素因があります。HLA-DQ タンパク質は APC の表面に存在し、 T 細胞の表面で発現されるT 細胞受容体(TCR)に外来抗原または自己抗原を提示する機能があり、それによってこれらの細胞を刺激して、提示された抗原に対する免疫応答を開始または抑制します。HLA-DQ タンパク質は、 HLA-DQA1遺伝子とHLA-DQB1遺伝子によってそれぞれコード化されたα および βポリペプチド鎖で構成されています。これら 2 つの遺伝子座には複数の異なる対立遺伝子(つまり遺伝子変異)があるため、個人は通常ヘテロ接合性であり、つまり各遺伝子座で各親から異なる対立遺伝子を受け継いでいます。しかし、まれに、両親が一方または両方の遺伝子座で同じ対立遺伝子を持っているため、個人が一方または両方の遺伝子座でホモ接合性になることがあります。個人をセリアック病にかかりやすくする HLA-DQ タンパク質は、APC によって提示されるグルテン関連抗原に特異的に結合し、反応します。 ^[11]セリアック病を発症する遺伝的素因は、血清型特異的抗体調製物を使用して個人の APC の HLA-DQ タンパク質の血清型を特定すること、および/または個人の HLA-DQA1 および HLA-DQB1 遺伝子座の対立遺伝子を特定することによって臨床的に決定されます。研究によると、

• セリアック病は世界のほとんどの地域で人口の約1％に影響を与えています。^[3]
• セリアック病患者の90～100％は、HLA-DQ遺伝子座位にHLA -DQ2および/またはHLA-DQ8 血清型タンパク質をコードする遺伝子を受け継いでいます。^[12]
• これらのHLA-DQ2および/またはHLA-DQ8血清型を受け継いだ人の約2～3％がセリアック病を発症します。^[10]
• セリアック病患者の約90%は、HLA-DQA1遺伝子座のHLADQA1*0501 ^[13]またはHLADQA1*0505アレルのいずれか（両親から受け継いだもの）と、HLA-DQB1遺伝子座のHLADQB1*0201 ^[14]またはHLA-DQB1*0202アレルのいずれかについてホモ接合体です。セリアック病患者の5%未満はこれらのアレルについてヘテロ接合体（片方の親からのみ受け継いだもの）です。また、セリアック病患者の5～10%は、 HLA-DQA1およびDAQB1遺伝子座のHLA-DQA1*03とHLA-DQB1*0302アレルをそれぞれ受け継いでいます。^[9]
• セリアック病患者全体の1％未満がEATLを発症します。^[9]
• HLA-DQB1遺伝子座のHLADQB1*0201アレルのホモ接合体を持つ人は、特に重篤で組織を損傷するセリアック病を発症し^[15]、EATLの発症率が大幅に増加します^{[3] 。}
• EATLを発症するセリアック病患者の大多数は、HLA-DQB1遺伝子座にHLADQA1*0501またはHLADQB1*0201アレル（前段落参照）のいずれかを持っています。^[3]

IELは多様なリンパ球集団であり、ほとんどの末梢リンパ球とは異なり、血液やリンパ系を介して再循環せず、さまざまな臓器の上皮に永久に存在します。^[11]消化管では、IELは結腸、小腸、胃、食道の内面を覆う上皮細胞の間に局在し、粘膜バリアを維持し、病原体による感染と戦い、食事、病原体、損傷した組織に由来する抗原に対する免疫応答を調節します。 ^[6]ヒトのIELは、TCRを発現するもの（TCL + IEL）と発現しないもの（TCR-IEL）に分類されます。TCL + IELはさらに、TCRαβ + CD4 + IEL、TCRαβ + CD4 + CD8αα + IEL、TCRαβ + CD8αβ + IEL、およびTCRλδ + CD8αα +の4つのサブタイプに分類されます。これらのサブタイプは、個々のIELによるアルファ（α）およびベータ（β）鎖含有TCR（すなわちαβTCR）、ガンマ（γ）およびデルタ（δ）鎖含有TCR（すなわちγδTCR）、CD4、CD8 αβ、および/またはCD8 ααの発現に基づいています。5番目のTCL + IELサブタイプであるTCRαβ + CD8αα +はマウスに発生しますが、ヒトの腸での存在は議論の余地があります。^[11]ヒトTCR-IELも4つのサブタイプに分けられます。ILC1様IELは、正常な腸上皮細胞と形態的および機能的に類似しており、NKp46を発現します。 ICL3 様 IEL は、正常な上皮細胞と形態的に類似しており、Th1 細胞と同様に、インターロイキン 17 (IL-17) およびインターロイキン 22 (IL-22)サイトカインを産生し、RORγt転写因子およびNKp44 を発現します。iCD3-IEL はiCD3 を発現し、iCD8α-IEL は iCD3 および CD8α を発現します。^[7] CD3 は細胞表面膜に付着したタンパク質複合体を指し、iCD3 は、そのタンパク質の 1 つ以上が細胞の細胞質に異常に存在する CD3 タンパク質複合体を指します^{[11]研究によると、iCD3+IEL は、} de novoと分類されない EATL 症例で悪性化する主な細胞型です(次のセクションを参照)。^[7]これらの細胞はCD103 も発現し、CD30 もよく発現します。^[4]

セリアック病患者は、無症状、最小限の症状、および/またはグルテンフリー食（シリアル、ライ麦、小麦、大麦を含まない食事^[16]）でよくコントロールされている場合でも、EATLを発症します。AETL症例の約46％がこのような状況で発生し、その悪性腫瘍はde novo EATLと説明されています。残りの約54％のEATL症例は、食事管理に抵抗性となり、症状が悪化し、約4～10年かけてI型難治性セリアック病（タイプ1 RCD）およびII型難治性セリアック病（タイプII RCD）を経てEATLに進行するセリアック病患者に発生します。^{[3]非難治性セリアック病、I型RCD、II型RCDが}de novoまたはEATLに進行する割合はそれぞれ1％未満、3～14％、33～52％です。^[9]

新規 EATL は、セリアック病が EATL が発見されるまで診断されていなかった人や、軽度/良好にコントロールされているセリアック病の人に発生する可能性があります。これらの患者の所見は、通常、EATL に進行しない軽度/良好にコントロールされている症例とほとんど変わりません。小腸粘膜には IEL の数が増加しており、組織破壊が見られます (例: 小腸絨毛 萎縮)。ただし、IEL は正常に見える小さな細胞で、検査するとポリクローナル (遺伝的に多様) であり、CD3 およびCD8 を発現し、遺伝的異常はありません。これらの個人における EATL の発症メカニズムは解明されていません。^[3]

タイプ I RCD 患者は RCD 患者の 15～23% を占め、^{[17]症状の悪化、組織破壊の増加、 [10]}組織病変における TCRαβ+CD*αβ+IEL 数の増加から明らかなように、グルテン食に反応しません。 ^[3]タイプ I RCD 患者の中には、発症当初から食事療法に反応しない人もいます。いずれの場合も、これらの患者は小腸 IEL の正常な外観とポリクローナル性に変化がなく、これらの IEL に遺伝的異常は見られません。^[10]食事からグルテンを完全に排除できなかったという非常に一般的な問題を除いた後、これらのセリアック病患者がタイプ I RCD に進行する原因は、遺伝的構成 (上記の遺伝学のセクションを参照) によるか、不明です。^[3]

タイプ I RCD 患者は、症状がより重くなり、腸組織の破壊が進み、腸の IEL、特に iCD3+IEL の数が増えることから、タイプ II RCD に進行する可能性があります。^[3] IEL は通常、 TCR のモノクローナル再編成を持つ遺伝的に異なる細胞のサブポピュレーションで構成され、したがって単一の祖先細胞の子孫です。^[10]これらの IEL のサブポピュレーションには、次の 1 つ以上の遺伝子異常もあります。1番染色体の長腕 (または「q」腕) の位置 22～44 のトリソミー(1-q22-24 と略される)、17 番染色体の短腕 (または「p」腕) の位置 13.1 にある TP53腫瘍 抑制遺伝子周辺のゲノム変化。 9番染色体p21.3の位置にあるCDKN2A腫瘍抑制因子とCDKN2B細胞増殖制御因子の周囲のゲノム変化により、両遺伝子のヘテロ接合性の喪失が生じる。および/またはJAK1（症例の75％）およびSTAT3 （症例の25％）の活性化変異。II型RCDでは、小腸で見られるのと同じタイプの異常なILEが、結腸、胃、^[9]腸間膜リンパ節、血液、骨髄、気道および皮膚の上皮で検出されることがあります。^[9]最後に、II型RCDの小腸病変にはIL-2とIL-21 ^{[18]に加えて、} IL-15レベルの上昇が見られます。^[3]実験室研究では、これら3つのサイトカインが個別に、または相乗的に作用してiCD3+IELのJAK1/STAT3シグナル伝達経路を強力に刺激し、それによってこれらの細胞の生存（アポトーシスを阻害することによって）と増殖を促進することが示されている。^{[18] [19]}小腸病変にはiCD3+IELの生存と増殖を刺激する腫瘍壊死因子も含まれるが、これはJAK1/STAT3シグナル伝達経路ではなく、NF-κB、MAPK、および/またはc-Jun N末端キナーゼを活性化することによって行われる。 ^[18]これらのデータは、次のことを示唆している。a ) II型RCDは低悪性度リンパ腫である。^[9] 2) II型RCDの激しい炎症は、おそらく引用したサイトカインによって増幅され、IELの増殖、生存、ゲノム不安定性、および結果として生じる遺伝子異常を促進する。3)これらの因子の1つ以上がタイプIIRDからEATLへの変化を引き起こす。^{[3] [9] [19]}現在わかっていることによると、粘膜上皮細胞によるIL-15の放出、 iCD3+IEL上のIL-15Rβ 細胞表面受容体へのIL-15の結合、そしてそれによるこれらの細胞の刺激は、多くの症例においてII型RCDをEATLに導く上で特に重要であると思われる。^[3]

潰瘍性小腸炎^[16]（慢性潰瘍性小腸炎、多巣性潰瘍性小リンパ腫^[8] 、潰瘍性小腸炎^[10]、慢性潰瘍性小腸炎^{[3]とも呼ばれる）は、}小腸の小腸または小腸と回腸の部分に多巣性潰瘍が含まれるII型RCDのまれな合併症または重篤な形態とみなされています。この疾患の患者は、他のII型RCD患者よりもEATLを発症するリスクが高くなります。^{[10] [16]}

タイプ II RCD で見られる遺伝子異常の他に、 EATL の悪性 IEL は、以下の変異を有する 1 つ以上のサブポピュレーションで構成されています。他の JAK-STAT 経路遺伝子、すなわちSTAT5B、JAK3、およびSOCS1 ( SOCS1 はSTAT シグナル伝達を阻害します)、腫瘍抑制遺伝子BCL11BおよびSETD2 ( SETD2 はリンパ球発達の制御にも関与します)、リンパ球発達に関与する別の遺伝子PRDM1、腫瘍抑制遺伝子p53の活性化を促進する遺伝子IRF1、DNA 修復遺伝子BRIP1およびTERT ( TERT はDNAテロメアの維持、ひいては染色体の 安定性にも関与します)、NRASおよびKRAS がん遺伝子、細胞周期の進行およびそれによる細胞増殖に関与する遺伝子STK10、アポトーシスによる細胞死の促進に関与する遺伝子DAPK3。インターフェロンガンマの作用を制御し、Toll様受容体シグナル伝達を阻害し、自然免疫系と獲得免疫系の活性化を制御する遺伝子IRF4、さまざまな細胞受容体を介した細胞シグナル伝達に関与する遺伝子GNAS、免疫グロブリンIgAの産生に関与する遺伝子BBX、および2つのクロマチンリモデリング遺伝子TET2とYLPM1。これらの細胞はまた、細胞の生存、成長、悪性度に影響を与えるさまざまな遺伝子を過剰発現または過少発現している。これらの遺伝子および遺伝子発現の異常の1つ以上がEATLの悪性行動に寄与している可能性が高い。^{[3] [20]}

EATL の診断は、内視鏡的所見に基づいて下されます。1 )十二指腸のひだの平坦化、小腸の裂傷および潰瘍、2)小腸の炎症、IEL の増加、絨毛萎縮、および陰窩肥大の生検所見、3)セリアック病と一致する結果を示す HLA-DG 血清学的タイピングおよび/または遺伝子対立遺伝子分析 (上記の遺伝学のセクションを参照)、および4) IgA 抗組織トランスルタマーゼ抗体、脱アミド化グリアジンペプチドに対する IgA 抗体、脱アミド化グリアジンペプチドに対する IgG 抗体、および/または抗組織トランスルタマーゼに対する IgA 抗体の血清学的検査が陽性であること。^[10] EATL症例の約35%は、腸管外への疾患の広がりがみられ^[3]、腸間膜リンパ節（症例の約35%）、骨髄（症例の<10%）、およびまれに腸管病変のIELで見られるものと同じ遺伝子異常および細胞マーカーを持つIELを含む血液の病変がみられます。^[4] EATL病変の腸生検標本では、粘膜炎症細胞（特に好酸球および組織球）の存在も一般的に示されます。iCD3および細胞傷害性および細胞活性化マーカー（例：グランザイムB、通常はTIA1およびパーフォリン）を発現している中型から大型または未分化IELの大幅に増殖した集団、および頻繁にCD30がみられます。^[8]ほとんどの場合、これらのIELは遺伝子異常も示しており、特にJAK1および/またはSTAT3の活性化変異が見られ、程度は低いものの、EATLの上記のセクションで引用した変異も見られます。EATLの悪性IELはCD56を発現しません。^{[3] [20]} まれに、セリアック病の胃腸症状を示さず、むしろ疱疹状皮膚炎、^{[3] 、}乾癬、その他の慢性皮膚疾患、歯のエナメル質欠損、グルテン誘発性小脳失調症、関節炎、 関節痛など、セリアック病に関連する腸管外症状を呈する患者がEATLを呈することがあります。^[10]

その他の消化管 T 細胞リンパ腫はEATL と 似ているため、区別する必要があります。これには以下のものが含まれます。

• 単形性上皮向性腸管T細胞リンパ腫は、セリアック病に関連しないこと、北欧人よりもアジア人に多く見られること、小腸病変に炎症細胞がほとんどまたは全く見られないこと、CD56を発現しているがCD30を発現していない可能性のある多数の小型から中型の正常に見えるIELが見られることなど、EATLと区別される。^[8]単形性上皮向性腸管T細胞リンパ腫に見られる遺伝子異常は、EATLのものと類似している。^[20]
• 小腸腺癌はまれではあるが、一般集団よりもセリアック病患者でより頻繁に発生する。^{[10] [21]} EATLとは異なり、セリアック病患者はグルテンフリーの食事で体調は良好だが、疲労、倦怠感、体重減少などの漠然とした胃腸症状を呈し、しばしば発症する。^[21]しかし、腸閉塞^[22]や腸出血[ ^23]などの重篤な症状を引き起こす可能性がある。また、EATLとは異なり、腺癌は女性や若年者（50歳未満）に発症することが多く、^[22]非悪性腺腫として始まる可能性が高く、^[24]腺癌の典型的な組織学的所見を示す。 ^[25]
• PTCL-NOS（その他特定不能な末梢性T細胞リンパ腫）および未分化大細胞リンパ腫（ALCL）は、多様な形態を示す悪性T細胞リンパ腫の異質なセットである。EATLとは異なり、これらはセリアック病に関連せず、腸管外組織の関与なしに腸管リンパ腫として現れることはまれである。^[8] PTCL-NOSの遺伝子異常はEATLのものとは異なり、その悪性細胞はTET2、IDH2、DNMT3A、RHOA、VAV1、および/またはCD28遺伝子の再発性変異、ITK遺伝子とSYK、FER、およびERBB4遺伝子の再配列、および/またはTP63遺伝子の再配列を有する。^[26] ALCLも同様にEATLで発生するものとは異なる変異を示す。その悪性細胞は、PTCL-NOSと同様に、VAV1の反復変異、ITK遺伝子とSYK、FER、 ERBB遺伝子の再配列、および/またはTP63遺伝子の再配列を有する。^{[26]しかし、ALCLにも特徴的な遺伝子異常があり、ALK+型のALCLの悪性細胞は}NPM1遺伝子とALK遺伝子の間で転座を起こしてキメラタンパク質NPM-ALKをコードする遺伝子を形成するのに対し、ALK-型のALCLの悪性細胞はDUSP22遺伝子またはTP63遺伝子のいずれかの転座を起こす。^[27]
• エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患は、エプスタイン・バーウイルスによるリンパ球の感染に関連する良性、前悪性、悪性のリンパ増殖性疾患の大きなグループです。これらの疾患の1つである鼻腔外NK/T細胞リンパ腫は、主に小腸で発症しますが、EATLとは異なり、鼻腔、咽頭、肺、皮膚、またはその他の組織に病変を伴うことがよくあります。^{[28]さらに、この疾患の悪性T細胞は、エプスタイン・バーウイルスの遺伝子によってコードされる容易に検出可能な産物を発現しますが[29]、} EATLの悪性T細胞はエプスタイン・バーウイルスに感染していないため、これらのウイルス産物を発現しません。^[8]
• 消化管の無痛性T細胞リンパ増殖性疾患（ITCLD-GT）は、まれで進行が遅く、潜在的に前癌状態の消化管疾患であり、特に症状の重症度、腸管病変の肉眼的病理学、^[8]および腸管病変におけるTCRのモノクローナル再構成およびJAK/STATシグナル伝達経路の遺伝子異常を有するT細胞の存在に関して、EATLと間違われる可能性がある。^{[30] EATLとは異なり、ITCLD-GTはセリアック病とは関連がなく、多くの場合、上部消化管（すなわち、胃、食道、および}咽頭）の症候性病変を伴う。^[30]消化管病変にはCD3（iCD3ではなく）を発現するT細胞が集まり、CD56は発現せず、多くの場合、異常なSTAT3 - JAK2融合遺伝子を発現している。^[31]

グルテンフリー食を厳格に守ることで、セリアック病が I 型 RCD、II 型 RCD、EATL に進行するのをかなりの数の症例で予防できることが、すべての研究で示されているわけではない。^[9]たとえば、1757 人の患者を対象としたイタリアの研究では、厳格なグルテンフリー食を続けたセリアック病患者の 3 年間の EATL 罹患率が 6.42 から 0.22 に低下した。他の 2 つの研究では、この食事では疾患の悪性化リスクは低下しないことが判明したが、現在の意見では、セリアック病のすべての段階でこの食事を使用することが強く支持されている。^{[4] [16]}

EATLを予防するために、難治性セリアック病を治療する取り組みも行われてきました。コルチコステロイド、特にブデソニドによる治療は、患者の30～40％で症状と組織学的反応の一時的な改善をもたらしますが^[9]、良好な全般的反応を達成した患者はほとんどいません。^{[16]コルチコステロイド療法への}アザチオプリン、シクロスポリン、または腫瘍壊死因子αに対するモノクローナル抗体の追加、プリン類似体（ペントスタチン、クラドリビンなど）またはCD52に対するモノクローナル抗体の単剤としての使用、および強化化学療法レジメンの使用は、治療効果をほとんど示していません。さらに、アザチオプリン、抗CD52抗体、およびクラドリビンは、病気のEATLへの進行を促進することが報告されています。^[9]要約すると、これらの薬剤、集中化学療法レジメン、造血幹細胞移植が難治性セリアック病の治療においてどのような役割を果たすかは不明であり、I型およびII型のRCDがEATLに進行する可能性を改善することは示されておらず、場合によっては悪化させる可能性がある。^{[3] [10] [16]}

難治性セリアック病患者、特にII型RCD患者は、磁気共鳴画像法、カプセル内視鏡検査、CTスキャン、陽電子放出断層撮影法などを用いて、EATLの発症の有無を定期的に検査する必要がある。^[9]これらの検査は、難治性疾患の患者が症状の悪化を経験するたびに実施する必要がある。^[16]

適格患者では、必要に応じて（患者の80％以上で必要）腸閉塞または腸穿孔の修復、あるいは巨大病変の切除を行う手術に続いて、高用量化学療法（通常はCHOP療法）と自家幹細胞移植による前処置レジメンを行うことが、 EATLの治療の主流となっている。^{[4] [32]}自家幹細胞移植を用いないこれまでの化学療法治療レジメンでは、5年間の全生存率、無増悪率、死亡率はそれぞれ22％、3％、81％と予後不良と報告されている。一方、集中化学療法、前処置、自家幹細胞移植を含むレジメンでは、それぞれ60％、52％、39％であった。^[4]

イマジン研究所^[33]が後援し、フランスのパリで実施されている第2相試験では、EATLに対する新しい治療レジメンの有効性と副作用を調べるために患者を募集しています。このレジメンは、ブレンツキシマブ ベドチンとCHP（シクロホスファミド、アドリアマイシン、プレドニゾン）による治療に続いて強化化学療法と自家造血幹細胞移植を行うものです。ブレンツキシマブ ベドチンは、抗有糸分裂剤であるモノメチルアウリスタチンEと複合したキメラ モノクローナル抗体です。この薬剤は細胞膜タンパク質CD30に結合し、それによって抗有糸分裂老化剤をCD30保有標的細胞に送達します。この研究は、ブレンツキシマブ・ベドチンとCHPの併用療法が試験した26人の患者全員に客観的奏効を達成し、EATL患者1人、ALCL患者6人全員、その他のT細胞/NK細胞リンパ腫患者19人中16人で完全寛解が得られたという第1相試験の結果に基づいています。^[34]

国立衛生研究所臨床センターが後援する第1相研究では、EATLなどのCD30発現リンパ腫の患者を募集し、前処置薬レジメン（シクロホスファミドとフルダラビン）の効果を調べ、その後、CD30を持つ細胞を標的にして破壊するように改変された患者のキメラ抗原受容体T細胞を注入します。^[35]

NIHとメイヨークリニックUSAが後援する第1相試験では、EATLを含む末梢T細胞リンパ腫の患者を募集し、ニボルマブの有効性と毒性を研究している。ニボルマブはモノクローナル抗体 チェックポイント阻害剤で、プログラム細胞死タンパク質1 （PD-1）に結合し、このタンパク質がプログラム細胞死リガンド1 （PD-L1）によって活性化されるのを阻害する。多くの種類の癌細胞は、PD-1を発現する免疫細胞が細胞を殺すのを阻害するために、PD-LIの発現を増加させる。ニボルマブはこの阻害を阻止し、特定の癌の増殖を抑制するのに有効であることがわかっている。^[36]

最近完了した第2相ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間試験では、成人のII型RCD患者を対象に、IL-15に対するモノクローナル抗体（AMG 714）の有効性と安全性を評価した。^[37]この試験では、これらの患者のIELの悪性進行を阻止するという点で、治療の潜在的な治療効果が認められた。^{[17]生検でII型RCDと診断} され、利用可能なすべての治療オプションが奏効せず、EATLのない成人患者には、AMG 714の拡大アクセスまたは人道的使用の要請が検討される可能性がある。アクセスを要請するには、次の臨床試験ページの「詳細情報...」リンクをクリックして、責任者の連絡先情報を使用してください。^[38]

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