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疱疹状皮膚炎（DH）は、慢性的な自己免疫性水疱性皮膚疾患であり、[ 3 ]強いかゆみを伴う水疱が水様液で満たされているのが特徴です。[ 4 ] DHはセリアック病の皮膚症状ですが、[ 5 ]正確な原因メカニズムは不明です。DHはヘルペスウイルスとは関係がなく、ヘルペスウイルスによって引き起こされるものでもありません。その名前は、ヘルペスに似た外観（ラテン語： -formis）を持つ皮膚の炎症であることを意味します。
発症年齢は通常15歳から40歳ですが、DHは子供や高齢者にも影響を与える可能性があります。男性は女性よりもわずかに影響を受けやすいです。[ 6 ] DHの有病率の推定値は400人に1人から10,000人に1人まで幅があります。北ヨーロッパ系と北インド系の祖先を持つ患者に最も多く見られ、ヒト白血球抗原（HLA）ハプロタイプHLA-DQ2またはHLA-DQ8、セリアック病、グルテン過敏症と関連しています。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
疱疹状皮膚炎は、 1884 年にLouis Adolphus Duhringによって初めて記述されました。[ 12 ] 1967 年に、 DH とセリアック病との関連性が認識されました。 [ 12 ] [ 13 ]
疱疹状皮膚炎は、強いかゆみを伴う慢性的な丘疹性水疱性発疹を特徴とし、通常は伸側表面（臀部、首の後ろ、頭皮、肘、膝、背中、生え際、鼠径部、または顔）に左右対称に分布します。[ 1 ] : 616 [ 8 ] [ 14 ] 水疱の大きさは非常に小さいものから 最大 1 cm まで様々です。この状態は非常にかゆみが強く、掻きたい衝動が抑えきれないことがあります。[ 15 ]このため、医師の診察を受ける前に水疱を掻き落としてしまうことがあります。[ 8 ]特定の部位に水疱が現れる前に、強いかゆみや灼熱感を感じることがあります。[ 4 ] [ 16 ]
DH の兆候と症状は通常 30 ～ 40 歳頃に現れますが、すべての年齢層が影響を受ける可能性があります。[ 6 ]疱疹状皮膚炎の最初の兆候と症状は激しいかゆみと灼熱感ですが、最初に目に見える兆候は、通常赤い隆起または水疱のように見える小さな丘疹または水疱です。発疹は、口や唇以外の他の粘膜にはめったに発生しません。症状の重症度は軽度から重度まで様々ですが、グルテンの摂取を避け、適切な治療を施せば、症状は消失する可能性が高いです。
疱疹状皮膚炎の症状は慢性で、摂取したグルテンの量に応じて、主に短期間で症状が現れたり消えたりする傾向があります。[ 16 ]これらの症状には、腹痛、腹部膨満感または軟便、体重減少、疲労などのセリアック病の症状が伴う場合もあります。しかし、DH の患者は、関連する腸の損傷があっても、消化器症状がないことがよくあります。[ 17 ]
疱疹状皮膚炎による発疹は、3つの段階を経て形成され、消失します。第1段階では、病変が現れた部位の皮膚にわずかな変色が見られることがあります。次の段階では、皮膚病変は明らかな小水疱や丘疹に変化し、群生する傾向があります。病変の治癒は症状発現の最終段階であり、通常は皮膚の色の変化を特徴とします。これにより、皮膚の一部が体の他の部分の皮膚の色よりも濃くなったり薄くなったりすることがあります。強いかゆみのため、患者は通常掻きむしり、その結果、かさぶたができることがあります。
病理学的には、この疾患の最初の兆候は真皮内で観察されることがあります。このレベルで起こりうる変化には、浮腫、血管拡張、細胞浸潤などがあります。リンパ球や好酸球が見られることはよくあります。疱疹状皮膚炎に罹患した皮膚に見られる水疱は表皮下にあり、側縁は丸みを帯びています。
顕微鏡で観察すると、疱疹状皮膚炎に罹患した皮膚には好中球が集積しているのが認められる。好中球は、真皮と表皮が最も近い部位でより多く見られる。
非罹患皮膚の直接IMF検査では、真皮乳頭にIgAが認められ、基底膜に沿って斑状の顆粒状IgAが認められる。空腸粘膜では部分的な絨毛萎縮がみられることがあるが、その変化はセリアック病の場合よりも軽度である傾向がある。[ 18 ]
免疫学的研究により、自己抗原に関してセリアック病と同様の所見が明らかになった。疱疹状皮膚炎の主な自己抗原は表皮トランスグルタミナーゼ（eTG）であり、これはケラチノサイト分化中の細胞外膜形成に関与する細胞質酵素である。[ 7 ]
様々な研究で、疱疹状皮膚炎の発症に大小様々な役割を果たす可能性のある様々な要因が指摘されている。この疾患に罹患した皮膚から採取した皮膚結合型IgAの沈殿物中にeTGが検出されたという事実から、疱疹状皮膚炎は真皮内におけるIgAとeTGの両方の沈着によって引き起こされる可能性があると結論付けられている。これらの沈着物は、グルテンフリー食を10年間続けると吸収される可能性があると推定されている。さらに、この疾患は遺伝と密接に関連していると考えられている。この理論は、グルテン過敏症の家族歴があり、グルテンを含む食品を摂取し続ける人は、グルテンに対する抗体の形成の結果としてこの疾患を発症する可能性が高いという議論に基づいている。これらの抗体はeTGと交差反応し、IgA/eTG複合体が乳頭真皮内に沈着して疱疹状皮膚炎の病変を引き起こす。これらのIgA沈着物は、グルテンを長期間（最長10年間）避けることで消失する可能性がある。[ 7 ]
グルテンに含まれるグリアジンタンパク質は腸管で吸収され、粘膜固有層に入り、そこで組織トランスグルタミナーゼ（tTG）によって脱アミド化される必要がある。tTGはグリアジンをより免疫原性の高いペプチドに修飾する。古典的樹状細胞（cDC）は免疫原性ペプチドをエンドサイトーシスし、そのパターン認識受容体（PRR）が病原体関連分子パターン（PAMP）または危険関連分子パターン（DAMP）によって刺激されると、危険シグナルによって粘膜固有層でIL-8（ CXCL8 ）を分泌し、好中球を動員する。好中球の動員は、非常に急速な炎症の発症につながる。したがって、グルテン過敏症の症状の初期発症にはPAMPを保有する微生物との同時感染が必要である可能性があるが、記憶B細胞および記憶T細胞の産生（後述）により、その後のグルテンとの接触には必要ないと考えられる。
疱疹状皮膚炎は、皮膚と腸の炎症に基づいて特徴づけられることがある。腸の炎症はセリアック病と類似しており、関連している。tTGは、特に特定のHLA-DQ2およびHLA-DQ8アレルやアトピーを引き起こす他の遺伝子変異を持つ人において、自己抗原として扱われる。tTGはグルテン吸収後にアップレギュレーションされる。cDCはtTG修飾グリアジン複合体または修飾グリアジンのみをエンドサイトーシスするが、pMHC-II複合体上にCD4+ T細胞に提示するのはグリアジンのみである。これらのT細胞は活性化され、I型ヘルパーT（Th1）細胞に分化する。グリアジンに反応するTh1細胞は発見されているが、tTGに反応するTh1細胞は発見されていない。ナイーブB細胞は、 cDCがエンドサイトーシスする前に、リンパ節（LN）のcDCの表面からtTG修飾グリアジン複合体を隔離する。 B細胞受容体（膜結合抗体；BCR）は、複合体のtTG部分に特異的です。B細胞は複合体をエンドサイトーシスし、エピトープ拡散と呼ばれるプロセスで、修飾グリアジンをpMHC-IIを介して活性化Th1細胞のT細胞受容体（TCR）に提示します。このように、B細胞は外来ペプチド（修飾グリアジン）を提示しますが、自己抗原（tTG）に特異的な抗体を産生します。B細胞が活性化されると、tTGに対する自己抗体を分泌する形質細胞に分化します。この自己抗体は、表皮トランスグルタミナーゼ（eTG）と交差反応する可能性があります。クラスA抗体（IgA）は腸管に沈着します。一部のIgAは、Fc領域（定常領域）を介してマクロファージ（M1）上のCD89（FcαRI）受容体に結合する可能性があります。これにより、tTG-IgA複合体のエンドサイトーシスが引き起こされ、マクロファージが活性化されます。マクロファージはより多くのIL-8を分泌し、好中球を介した炎症反応を増幅させる。
皮膚疱疹状皮膚炎では、交差反応性自己抗体が皮膚に移行する可能性がある。抗体が表皮トランスグルタミナーゼ（eTG）と交差反応すると、IgA沈着物が形成される可能性がある。一部の患者では、tTG特異的交差反応性抗体の代わりにeTG特異的抗体を有しており、これらの患者における皮膚疱疹状皮膚炎とセリアック病の関係は完全には解明されていない。マクロファージは腸管で見られるのと同様のプロセスでIL-8を分泌するように刺激され、皮膚の真皮乳頭の高濃度eTG部位に好中球が蓄積する。好中球は真皮乳頭で膿を産生し、特徴的な水疱を形成する。水疱におけるIL-31の蓄積は、かゆみを強める可能性がある。記憶B細胞とT細胞は、それぞれtTG修飾グリアジン複合体または修飾グリアジン単独との連続的な遭遇中に、PAMPsおよびDAMPsが存在しない場合でも活性化される可能性がある。疱疹状皮膚炎の症状は、患者がグルテンを多く含む食事を避けると解消されることが多い。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
疱疹状皮膚炎は、薬疹、接触性皮膚炎、汗疱状湿疹（異汗性湿疹）、または疥癬と誤診されることがあります。鑑別診断には、虫刺されや、水疱性類天疱瘡、線状IgA水疱性皮膚症、水疱性全身性エリテマトーデスなどの他の水疱性疾患も含まれます。
診断は、組織トランスグルタミナーゼに対するIgA抗体（表皮トランスグルタミナーゼと交差反応する）の簡単な血液検査[ 24 ] 、および皮膚生検によって確定できます。皮膚生検では、直接免疫蛍光法によって明らかになる真皮乳頭におけるIgA沈着のパターンによって、線状IgA水疱性皮膚症[ 8 ]や他の形態の皮膚炎と区別されます。さらに、生検で疱疹状皮膚炎が確認され、血清学的検査（IgA組織トランスグルタミナーゼ抗体、IgA表皮トランスグルタミナーゼ抗体、またはIgA抗エンドミシウム抗体の高値）が裏付けられている場合は、小腸生検を必要とせずにセリアック病の併発診断を行うことができます。[ 25 ]これらの検査は、患者がグルテンフリーの食事を開始する前に実施する必要があります。[ 16 ]そうしないと、偽陰性の結果が出る可能性があります。
通常のセリアック病と同様に、患者が食事からグルテンを除去すると、トランスグルタミナーゼに対するIgAは（多くの場合数か月以内に）消失します。したがって、どちらのグループの患者でも、検査を確実に行う前に、数週間グルテンを再開する必要があるかもしれません。2010年にCutisは、臨床的には疱疹状皮膚炎と区別できないがIgAとの関連がない、グルテン過敏性皮膚炎と名付けられた発疹を報告しました[ 26 ]。これは、セリアック病に似た消化器症状に似ていますが、診断免疫学的マーカーがありません[ 27 ] 。
厳格なグルテンフリー食を遵守する必要があり、[ 24 ]通常、この治療は生涯にわたって必要となります。グルテンを避けることで、関連する腸の損傷[ 15 ] [ 24 ]やその他の合併症のリスクを軽減できます。しかし、多くのグルテンフリー食品やレストランでグルテンによる汚染が一般的であるため、厳格なグルテンフリー食を維持することは非常に困難です。
ダプソンはほとんどの人に効果的な初期治療薬であり、発疹やかゆみを軽減するための第一選択薬です。かゆみは通常2～3日以内に軽減されますが[ 15 ] [ 28 ]、ダプソン治療は存在する可能性のある腸管損傷には効果がありません[ 10 ] [ 29 ]。グルテンフリー食をしばらく続けると、ダプソンの投与量は通常減量または中止できますが[ 15 ] 、これには何年もかかる場合があります。ダプソンは抗菌薬であり、細菌によって引き起こされないDHの治療におけるその役割はよく理解されていません。特に溶血性貧血などの副作用を引き起こす可能性があるため、定期的な血液検査が必要です[ 4 ] 。
何らかの理由でダプソンに耐えられないDH患者の場合、代替治療の選択肢として以下のようなものがあります。
ダプソンに耐えられない人や、ダプソンが容易に入手できない地域に住んでいる人の中には、ニコチンアミドとテトラサイクリンの併用療法が有効で忍容性が高いことが示されています。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] DH におけるテトラサイクリンとニコチンアミドの作用機序は不明ですが、免疫調節作用によるものと推測されています。[ 31 ]
局所ステロイド薬は、発疹に伴うかゆみを軽減するために、ダプソンやグルテンフリーの食事と併用されることもあります。[ 25 ]
疱疹状皮膚炎は一般的に薬物療法と厳格なグルテンフリー食によく反応します。しかし、これは自己免疫疾患であるため、DH の人は甲状腺疾患、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、白斑、円形脱毛症などの他の自己免疫疾患を発症する可能性が高くなります。[ 33 ]疱疹状皮膚炎の患者では非ホジキンリンパ腫との関連が報告されていますが、厳格なグルテンフリー食によってこのリスクは一般集団のリスクよりも低くなります。[ 10 ] [ 15 ] [ 34 ]
疱疹状皮膚炎は、他の疾患と関連しない限り、通常はそれ自体で合併症を引き起こすことはありません。しかし、この疾患の合併症は、自己免疫疾患の性質から生じます。免疫系の過剰反応は、何かがうまく機能していない兆候であり、必ずしも消化器系に関係しない体の他の部分に問題を引き起こす可能性があります。[ 35 ]
グルテン不耐症とそれに対する体の反応は、起こりうる合併症に関して、この病気をより深刻なものにしています。つまり、疱疹状皮膚炎から生じる可能性のある合併症は、セリアック病から生じる合併症と同じであり、骨粗鬆症、特定の種類の腸がん、甲状腺疾患などの他の自己免疫疾患のリスク増加などが含まれます。
疱疹状皮膚炎の患者がグルテンフリーの食事療法を実践すれば、合併症を発症するリスクは大幅に減少する。
疱疹状皮膚炎の世界的な有病率の推定値は、400人に1人から1万人に1人の範囲です。北欧系の人々が最も影響を受けやすく、英国とフィンランドの人口におけるDHの発生率の推定値は、それぞれ10万人あたり30人から10万人あたり75人の範囲です。これらの人口におけるDHの年間発生率は、10万人あたり0.8人から2.7人の範囲です。[ 36 ]
DHはあらゆる年齢層の人々に発症する可能性がありますが、診断時の平均年齢は30歳から40歳の間で変動します。[ 6 ] DHには不明な理由でわずかに男性優位性があり、セリアック病およびハプロタイプHLA-DQ2、そしてまれにHLA-DQ8と関連しています。[ 11 ]
フランス革命家のジャン＝ポール・マラーはDHを患っていたのではないかという説がある。マラーは痛みを伴う皮膚病を患っており、薬草の混合液を満たした浴槽に浸かることでしか痛みを和らげることができなかった。有名なのは、彼がその浴槽の中で暗殺されたことであり、これは『マラーの死』にも描かれている。1979年、ある研究者は、これらの症状と自己治療法に基づいて、この謎の皮膚病はDHであると提唱した。[ 36 ]