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| エイリアス | TP63、AIS、B(p51A)、B(p51B)、EEC3、KET、LMS、NBP、OFC8、RHS、SHFM4、TP53CP、TP53L、TP73L、p40、p51、p53CP、p63、p73H、p73L、腫瘍タンパク質p63 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603273; MGI : 1330810;ホモロジーン：31189;ジーンカード：TP63; OMA :TP63 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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腫瘍タンパク質p63は、通常p63と呼ばれ、形質転換関連タンパク質63としても知られ、ヒトではTP63 （ p63としても知られる）遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7] [8]
TP63遺伝子は、 p53腫瘍抑制遺伝子の発見から20年後に発見され、構造の類似性に基づいてp73とともにp53遺伝子ファミリーを構成しています。 [9] p53 よりもかなり後に発見されたにもかかわらず、 p53、p63、p73の系統発生解析では、 p63がp53とp73が進化したファミリーの元のメンバーであったことが示唆されています。[10]
関数
腫瘍タンパク質 p63 は、転写因子の p53 ファミリーのメンバーです。p63 -/- マウスには、四肢や、歯や乳腺などの他の組織の欠如など、いくつかの発達上の欠陥があり、これらは間葉と上皮の相互作用の結果として発達します。TP63は、代替プロモーター (TAp63 と ΔNp63) によって 2 つの主要なアイソフォームをコードします。ΔNp63 は、皮膚の発達中および成体幹細胞/前駆細胞の調節中に複数の機能に関与しています。[11]対照的に、TAp63 は主にアポトーシス機能に限定されており、最近では卵母細胞の完全性の守護者としての役割が注目されています。[12]最近、心臓の発達[13]と早期老化における TAp63 の 2 つの新しい機能が明らかになりました。[14]
マウスでは、p63は膜タンパク質PERPの直接転写を介して正常な皮膚の発達に必要です。TP63はTP53とともにヒトの癌におけるPERPの発現を制御することもできます。[15]
卵母細胞の完全性
卵母細胞では、染色体が正しく整列していない卵母細胞や染色体を修復できない卵母細胞をアポトーシスによって排除する独自の品質管理システムが発達している。 [16] このモニタリングシステムはショウジョウバエや線虫からヒトまで保存されており、このシステムの中心となるのはp53タンパク質ファミリーであり、特に脊椎動物ではp63タンパク質である。 [16]減数分裂中に相同組み換えのプロセスによって生成されたDNA二重鎖切断 を修復できない卵母細胞は、p63に関連するアポトーシスによって排除される。[16]
臨床的意義
この遺伝子には、少なくとも 42 の疾患を引き起こす変異が発見されています。[17] TP63変異は、口唇裂および/または口蓋裂を特徴的な特徴とするいくつかの奇形症候群の根底にあります。[ 18] TP63遺伝子の変異は、正中線口唇裂が一般的な特徴である欠損指症-外胚葉異形成-裂症候群、 [18] 口唇口蓋裂症候群 3 (EEC3)、欠損指症(分裂手足奇形 4 (SHFM4) としても知られる)、正中線口唇裂も一般的な特徴である眼瞼癒着-外胚葉異形成-口唇口蓋裂 (AEC) またはヘイ・ウェルズ症候群、[18] 肢皮膚爪涙管歯症候群(ADULT)、四肢乳房症候群に関連しています。ラップホジキン症候群（RHS）および口唇口蓋裂8。
口唇裂と口蓋裂の有無にかかわらず口蓋裂のみの特徴は、TP63変異を持つ同じ家族内で分離することが確認されています。[18]最近、細胞の再プログラミングによって、EEC症候群の患者から誘導多能性幹細胞が生成されました。欠陥のある上皮コミットメントは、小さな治療化合物によって部分的に回復する可能性があります。[19]
分子メカニズム
転写因子p63は、表皮ケラチノサイトの増殖と分化の重要な制御因子です。最近の研究では、研究者らは、ヘテロ接合性p63 DNA結合ドメイン変異を有するEEC患者由来の皮膚ケラチノサイトを細胞モデルとして使用し、全体的な遺伝子制御の変化を特徴付けました。p63変異ケラチノサイトでは、表皮細胞のアイデンティティが損なわれていました。さらに、ヘテロ接合性EEC変異を有する患者ケラチノサイトでは、ゲノム規模でp63結合の喪失と活性エンハンサーの喪失が起こっています。[20]さらに、マルチオミクスアプローチを使用すると、p63とCTCFによって媒介されるDNAループの機能調節不全は、疾患メカニズムの追加の層を表しています。表皮遺伝子の近くのいくつかの遺伝子座は、表皮ケラチノサイトでCTCFによって媒介されるクロマチン相互作用内の「制御クロマチンハブ」に組織化されたようです。このようなハブには複数の接続DNAループが含まれており、転写活性には、むしろ静的なCTCF結合だけでなく、p63などの細胞タイプ特異的な転写因子の結合も必要です。このモデルでは、p63は転写においてDNAループを活性化するために不可欠である可能性があります。[21]
外陰がん
TP63は、 IRF6腫瘍抑制遺伝子の過剰メチル化誘導不活性化に関連して、外陰部扁平上皮癌サンプルで過剰発現していることが観察されています。 [22]実際、TP63のmRNAレベルは、正常な皮膚や前癌性外陰部病変と比較して、外陰癌サンプルで高く検査されており、 IRF6遺伝子と癌遺伝子TP63の間のエピジェネティックなクロスリンクを強調しています。 [22]
診断ユーティリティ
p63免疫染色は頭頸部扁平上皮癌に有用であり、前立腺腺癌（最も一般的な前立腺癌の種類）と良性前立腺組織の鑑別に用いられる。[23]正常前立腺の基底細胞の核はp63で染色されるが、前立腺腺癌の悪性腺（これらの細胞を欠く）は染色されない。[24] p63は、低分化扁平上皮癌を小細胞癌または腺癌と区別するのにも役立つ。p63は低分化扁平上皮癌では強く染色されるが、小細胞癌または腺癌では陰性である。[25]
免疫組織化学による細胞質染色は筋分化細胞で見られる。[26]
インタラクション
TP63はHNRPABと相互作用することが示されている。[27] また、IRF6エンハンサーエレメントを介してIRF6転写を活性化する。 [18]
規制
p63の発現はマイクロRNA miR-203 [28] [29]とUSP28によってタンパク質レベルで制御されているという証拠がある[30] [31]
参照
- AMACR - 前立腺腺癌のもう一つのマーカー
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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- AEC の OMIM エントリ
- UCSC ゲノム ブラウザにおける TP63 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける TP63 ヒト遺伝子の詳細。