上皮内リンパ球

上皮内リンパ球（IEL）は、消化管や生殖管などの哺乳類の粘膜上皮層に存在するリンパ球です。^[1]しかし、他のT細胞とは異なり、IELはプライミングを必要としません。抗原に遭遇すると、すぐにサイトカインを放出し、感染した標的細胞を殺傷します。消化管では、腸管関連リンパ組織（GALT）の構成要素です。^[2]

腸管IELは、腸管全体にわたって広がる長寿命の耐性エフェクター細胞で、腸管上皮細胞（IEC）と基底膜（上皮内腔）の間の空間を巡回します。小腸上皮には、腸管上皮細胞10個あたり約1個のIELが含まれています。^[3]粘膜バリアで抗原に常にさらされているため、IELは独自の抗原経験活性化表現型を持ち、腸​​管内の従来のT細胞とは異なるCD103（αEインテグリン）を常に発現しています。^[3] IELは主にサブセットの混合であるT細胞です。従来のIELと非従来のIELの2つのグループに分けられます。^[4]

マウスでは、両方のグループがほぼ同等の割合で保持されます。^[5]ヒトでは、IELの大部分はアルファベータT細胞です。IELの15％はガンマデルタT細胞であり、したがってヒトIELのマイナーコンポーネントです。ただし、セリアック病などの特定の条件下では、IELが大幅に増加します。^[1]

IELの大部分（80%）はCD3+であり、そのうち75%以上はCD8も発現しています。IELは、CD8コレセプターの発現に基づいて2つの主要なサブセットに分けられます。^{[5] IELの1つのサブセットは通常、活性化マーカーCD8ααを発現し、一部のIELはCD8αβ +}マーカーを発現します（CD8αβはTCR活性化を促進し、CD8ααはTCRシグナルを抑制します）。

ヒトとマウスの両方において、IEL​​はCD103、活性化マーカーCD69、グランザイムB、およびパーフォリン細胞溶解性顆粒を高レベルで発現している。CD25の発現はエフェクター記憶T細胞と比較して低い。^{[6] [7]}

CD8ααの発現はIELの重要な表現型マーカーですが、すべてのIELサブポピュレーションがこの分子を発現するわけではありません。CD8ααホモダイマーは、従来のCD8 T細胞に発現する古典的なCD8 αβヘテロダイマーの代替アイソフォームです。CD8ααは主に腸内のエフェクター細胞または成熟抗原経験細胞によって発現されます。この分子はMHC Iに結合できますが、CD8αβの機能とは対照的に、CD8ααは抗原に対するTCRの感受性を低下させます。したがって、MHC Iを認識すると、CD8ααは活性化のリプレッサーとして機能します。^[8]

CD8ααは胸腺白血病（TL）抗原も認識します。これは胸腺と腸上皮で発現する非古典的なMHC I分子です。TLとCD8ααの相互作用はIELの上皮への移動には役立ちませんが、IELの免疫応答を調節するために重要です。^[9] TLとCD8ααのクロストークがIELの生存と増殖を制御する可能性があることが示唆されています。^[8]より正確には、TLは弱いTCR刺激が同時に発生するとIELの増殖を防ぎます。^[9]

誘導性IEL（TCRαβ+ CD8αβ ^{+ ）は、}免疫応答中にナイーブT細胞から生成される。TCRαβ ⁺ CD8αα（天然IEL）細胞は胸腺で分化する。^{[6] [10]}

発達と細胞溶解活性は生きた微生物とは無関係であるが、腸内の生きた微生物以外の外因性抗原物質に反応して細胞溶解性になる。IEL T細胞は末梢で遭遇した抗原に反応して胸腺後活性化記憶表現型を獲得する。 ^[11]

IEL は外界とのこの広範な障壁で第一線の防御を提供するため、免疫システムにおけるその役割は極めて重要です。すべての IEL T 細胞は抗原経験のある T 細胞であり、通常は細胞傷害性機能表現型を示します。IEL は抗原特異的遅延型過敏症 (DTH) 反応を媒介し、ウイルス特異的 CTL 機能を示し、ナチュラルキラー(NK) 様活性を発現し、半同種宿主に移植されると局所移植片対宿主反応 (GVHR)を引き起こします。IEL はまた、T _h 1 型および T _h 2 型細胞によって特徴的に生成されるさまざまなサイトカインを生成することができ、 B 細胞応答を助けることもできます。 ^{[6] [10] [11]}

生検で判定されるIEL集団の上昇は、通常、粘膜内で炎症が継続していることを示します。セリアック病などの疾患では、小腸全体のIEL上昇は多くの特異的マーカーの1つです。^[1] IELは活性化状態が高まり、IBDなどの炎症性疾患を引き起こしたり、癌の発生と進行を促進したり、^{[12]セリアック病の合併症であるリンパ腫である}腸疾患関連T細胞リンパ腫の悪性細胞になったりする可能性があります。^{[13] [14]}

あるいは、IEL集団の増加は、子宮頸がんや前立腺がん、一部の大腸がん、特にリンチ症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸がん<HNPCC>）に関連するがんに見られるような組織における腫瘍形成のマーカーとなる可能性がある。 ^{[15] IEL自体は、慢性的に活性化されると変異を起こし、}リンパ腫を引き起こす可能性がある。^[16]

IEL は、主に TCR と CD8αα の発現による分子マーカーの発現と起源に基づいて、さまざまなサブポピュレーションに分類できます。

従来型IELとも呼ばれ、TCRαβをCD4またはCD8αβとともに発現し、上皮内空間にホーミングする抗原経験T細胞に由来します。天然IELとは異なり、誘導IELは、胸腺後分化をさらに経たMHCI拘束性CD8αβまたはMHCII拘束性CD4ナイーブT細胞の子孫です。これらの細胞は活性化マーカー（ CD44、CD69）を発現し、天然TCR ⁺ IELとは異なり、CD2、CD5、CD28、LFA-1、およびThy1を発現します。腸上皮に入ると、これらの細胞はCD8ααも発現し始めます。^{[4] [3]}

TCRαβ ⁺ CD4 ⁺ IEL は、従来の末梢CD4 ⁺ T 細胞から発生します。これらの細胞は、エフェクター T 細胞または組織常在メモリー T 細胞として腸上皮に移行します。

マウスでは、これらのIELの最大50％がCD8ααホモ二量体を発現することができ、TGF-β、IFN-γ、IL-27、レチノイン酸などの外部刺激の後に腸上皮で獲得します。TCRαβ ⁺ CD4 ⁺ CD8αα ⁺ IELの機能は不明です。グランザイムを発現し、細胞溶解特性を持っていますが、慢性腸炎の状況では調節特性も持つ可能性があることが示唆されています。^{[3] [17]}

これらのIELは末梢で活性化された通常のCD8 ⁺ T細胞から出現し、腸管上皮に定着し、そこでエフェクター細胞またはメモリー細胞として機能します。これらのIELは、インテグリンβ7、グランザイムB、CD103、CD69を継続的に発現し、通常のCD8 ⁺ T細胞と比較してTNF-αとIFN-γの産生量が少ないです。^[4]

これらの細胞の中にはCD8ααホモ二量体を発現するものもあり、ヒトのセリアック病の病原性となる可能性がある。^[3]

これらのDP IELは誘導性IELのサブセットであり、 CD8 ⁺ IELの一部の機能を備えたCD4 ⁺ IELであり、生理学的条件下では腸内の数は非常に少ない。腸の炎症中、DP IELのレベルは著しく増加する。^[18]

DP IELは胸腺とは独立して発達し、天然のIELとは対照的に、これらの細胞は加齢とともに増加し、特に外因性抗原にさらされると増加します。腸上皮へのそれらの移動は、主に管腔内細菌と食物抗原に依存します。^[18]

DP IELの誘導は転写調節によって指示される。IELの発達中、CD4 ^{+ T細胞はThPOKをダウンレギュレーションし、代わりに}Runx3転写因子を発現し始める。これは、CD4 ⁺ CD8aa ⁺ IELはThPOKの発現レベルが低く、Runx3の発現が非常に高いためである。T-bet誘導環境もRunx3の上方制御に必要であり、IFN-γ、IL-27、IL-15、およびレチノイン酸（RA）を含む可能性が高い。^{[19] RAは、α4β7インテグリンやCCケモカイン受容体9（} CCR9 ）などのインテグリンホーミング受容体の発現を誘導する能力を有する。^{[20] DP IELの誘導に関与する別の転写因子は、}アリール炭化水素受容体（AhR）である。AhRはリガンド依存性転写因子であり、その活性化がThPOKの下方制御に関与する。 AhRは、ラクトバチルス・ロイテリなどの微生物叢によって誘導されるトリプトファンのインドール代謝物によって活性化される。^[21]そのため、DP IELの誘導は微生物叢の構成と食事に依存する。

CD4CD8aa IELの機能は、CD8表現型とグランザイムBの発現により、病原体の侵入を防ぎ、腸上皮バリアの完全性を維持することです。CD4表現型は、腸内でTh1誘導性炎症を防ぐIL-10とTGF-βの分泌に関与しているため、その役割はT制御細胞を補完する可能性があります。^{[18] [22]}

DP IELは免疫抑制機能のため、腸管恒常性維持に役割を果たしていると考えられます。しかし、細胞毒性反応のため、IBDの病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている可能性があります。^[18]

^{非従来型IELとも呼ばれ、TCRαβまたはTCRγδのいずれかを発現し、CD4またはCD8αβは発現せず、CD8ααホモ二量体を発現します。誘導型TCR +} IELとは対照的に、CD2、CD5、CD28、LFA-1、およびThy1の発現は欠如しています。^[4]

マウスでは、これらのIELは出生時に最も多く存在し、加齢とともにその数は減少します。ヒトでは、これらの細胞は妊娠中に存在しますが、成人期には非常にまれです。TCRαβ ⁺ IELは胸腺で発達し、そこでアゴニストの正の選択を受け、それによって自己反応性になります。それでも、動物実験では、これらには調節特性があり、大腸炎を予防します。これらの細胞は、正常な腸内細菌叢とビタミンDの影響を受けます。腸内の抗原提示細胞と上皮細胞によって発現されるNOD2受容体は、微生物を認識し、TCRαβ ⁺ CD8αα ^{+ IELを促進する}IL-15サイトカインの産生を引き起こします。^[3]

TCRγδ ⁺ IELは胸腺の外で発達し、腸上皮におけるその維持と機能は腸管上皮細胞との相互作用によって影響を受ける。さらに、上皮細胞との相互作用の助けを借りて上皮を移動することができる。^[23]これらの細胞のほとんどは、マウスではVγ7を、ヒトではVγ4を発現している。その機能は、感染初期には病原体から腸管バリアを保護することであり、その後は炎症を鎮め、バリアを組織損傷から保護する。そのメカニズムは明らかではないが、TCRγδ ^{+ IELは細胞毒性特性を持ち、サイトカイン}TGF-β、TNF-α、IFN-γ、IL-13、IL-10、抗菌ペプチドを産生することができ、これらはすべて多様な機能に寄与することができる。^[3]

同様の機能は大腸炎においても発見されており、これらの細胞は初期には病原性を発揮するが、後には上皮を組織損傷から保護する働きをする。^[17]

TCR を発現しない IEL。

これらの細胞はNK細胞の特性を示す。ヒトではクローン病の際に増加し、マウスでは大腸炎の際に病原性を示す。^[4]

これらの自然リンパ球はホモ二量体CD8ααとCD3を発現し、胸腺の外で発達します。細胞傷害性と貪食性を持ち、MHC IIを発現し、それによって通常のCD4 ⁺ T細胞に抗原を提示することができます。iCD8αは細菌感染を防ぎ、実験的大腸炎を促進します。^[3]

これらの細胞はiCD8α集団と非常に類似しており、これが異なる細胞サブセットなのか、それともiCD8αの前駆細胞だけなのかは不明である。^[3]

消化管のIEL