ＮＰＭ１

ＮＰＭ１
利用可能な構造 電子データ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2LLH、2P1B、2VXD
識別子
エイリアス	NPM1、B23、NPM、ヌクレオフォスミン（核小体リン酸化タンパク質 B23、ヌマトリン）、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン 1
外部ID	オミム：164040; MGI : 106184;ホモロジーン: 81697;ジーンカード：NPM1; OMA :NPM1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体5（ヒト）[1] バンド 5q35.1 始める 171,387,116 bp [1] 終わり 171,411,810 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 11番染色体（マウス）[2] バンド 11|11 A4 始める 33,102,287 bp [2] 終わり 33,113,206 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 アキレス腱 左卵巣 心室帯 右卵巣 子宮頸管 子宮体部 神経節隆起 膵臓の体 右子宮管 子宮頸管 トップの表現 胎児の尾 胚葉上層 性器結節 桑実胚 胚 一次卵母細胞 受精卵 二次卵母細胞 胚 胚盤胞 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 リボソーム大サブユニット結合 タンパク質ホモ二量体化活性 リボソーム小サブユニット結合 折り畳まれていないタンパク質の結合 転写活性化因子活性 タンパク質キナーゼ阻害活性 ヒストン結合 Tatタンパク質結合 NF-κB結合 タンパク質結合 RNA結合 タンパク質ヘテロ二量体形成活性 核酸結合 タンパク質キナーゼ結合 転写因子結合 rRNA結合 タンパク質N末端結合 クロマチン結合 細胞成分 細胞質 膜 焦点接着 紡錘体極中心体 核質 微小管形成中心 核小体 細胞骨格 核 タンパク質-DNA複合体 粒状成分 中心体 細胞質 大きなリボソームサブユニット 小さなリボソームサブユニット 核の粒 タンパク質含有複合体 リボ核タンパク質複合体 生物学的プロセス 中心体周期 dsRNAによるeIF2αリン酸化の調節 細胞周期G2/M期遷移の正の調節 中心体複製の負の調節 中心小体複製の調節 ストレスへの反応 翻訳の積極的な規制 CENP-Aを含むクロマチンアセンブリ 転写の正の制御、DNAテンプレート NF-κB転写因子活性の正の調節 タンパク質複合体のオリゴマー化 タンパク質リン酸化の調節によるタンパク質キナーゼ活性の負の調節 エンドデオキシリボヌクレアーゼ活性の調節 エンドリボヌクレアーゼ活性の調節 リボソームの組み立て 細胞内タンパク質輸送 DNA修復 シグナル伝達 細胞集団増殖の負の調節 ヌクレオソームアセンブリ ウイルスプロセス DNA損傷応答、p53クラスメディエーターによるシグナル伝達により細胞周期停止を引き起こす RNAポリメラーゼIIによる転写の調節 紫外線に対する細胞反応 リボソーム大サブユニットの核からの輸出 リボソーム小サブユニットの核からの輸出 核からのrRNAの輸出 細胞容積恒常性 核細胞質輸送 タンパク質の局在 細胞集団増殖の正の調節 遺伝子発現の転写後制御 遺伝子発現の負の調節 中心体複製の調節 中心体複製の正の制御 細胞の成長 細胞生合成プロセスの正の調節 タンパク質ユビキチン化の正の制御 タンパク質の安定性の調節 リボソーム大サブユニットの生合成 リボソーム小サブユニットの生合成 アポトーシス過程の負の調節 DNA損傷応答の調節、p53クラスメディエーターによるシグナル伝達 タンパク質キナーゼ活性の正の調節 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 スプライソソームを介したmRNAスプライシングの負の制御 タンパク質の安定化 タンパク質ホモオリゴマー化 細胞周期の調節 核小体へのタンパク質局在の正の制御 クロマチンリモデリング UVに対する細胞応答に関与するmRNAの安定性の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 4869 18148 アンサンブル ENSG00000181163 ENSMUSG00000057113 ユニプロット P06748 Q61937 RefSeq (mRNA) NM_001037738 NM_002520 NM_199185 NM_001355006 NM_001355009 NM_001355007 NM_001355010 NM_001252260 NM_001252261 NM_008722 RefSeq (タンパク質) NP_001032827 NP_002511 NP_954654 NP_001341935 NP_001341938 NP_001341936 NP_001341939 NP_001239189 NP_001239190 NP_032748 場所 (UCSC) 5 章: 171.39 – 171.41 Mb 11 章: 33.1 – 33.11 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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ヌクレオフォスミン（NPM）は、核小体リン酸化タンパク質B23または ヌマトリンとしても知られ、ヒトではNPM1遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[5] [6]}

ヒトでは、NPM1遺伝子は染色体 5 の長腕 (5q35) にあります。この遺伝子は 23 kb に及び、12 のエクソンを含みます。3 つの転写バリアントが記述されています。転写バリアント 1 によってコードされる最長のアイソフォーム(294 アミノ酸長) は、ヌクレオフォスミンの主要かつ最もよく研​​究されているアイソフォームです。転写バリアント 2 は、インフレーム エクソン (エクソン 8) をスキップして 265 アミノ酸長のアイソフォームを生成することによって生成されます。ただし、このアイソフォームは十分に特徴付けられておらず、その機能と発現パターンは十分に理解されていません。転写バリアント 3 は、代替エクソン (エクソン 10) を使用して生成され、異なる C 末端配列を持つ 259 アミノ酸長のアイソフォームになります。ヒト NPM1 のアイソフォーム 1 と 3 は、ラットではそれぞれ B23.1 と B23.2 です。^[7]アイソフォーム1は、ラットB23.1 ^{[9] [10]}で報告されているように核小体に局在する^[ 8]一方、アイソフォーム3 (B23.2) は核質または細胞質に局在し、正常なラット組織^[11]およびHeLa細胞ではアイソフォーム1と比較して比較的低いレベルで発現しています。^{[8]アイソフォーム1と3は両方とも、ウイルス塩基性タンパク質と複合した}アデノウイルスDNAの複製を刺激することが示されている。^[8]

NPM1 は核小体 リボ核タンパク質構造と関連しており、一本鎖および二本鎖核酸に結合しますが、G 四重鎖を形成する核酸に優先的に結合します。リボソームの生合成に関与しており、小さな基本タンパク質が核小体へ輸送されるのを助ける可能性があります。SUMO化( SENP3および SENP5 による)によるその調節は、タンパク質の調節と細胞機能の別の側面です。

これは核小体に位置しますが、血清飢餓や抗癌剤による治療の場合には核質に転座する可能性があります。このタンパク質はリン酸化タンパク質として同定されました。しかし、後にNPM1のアセチル化やSUMO化などの他の翻訳後修飾が同定されました。

ヌクレオフォスミンには複数の機能がある：^[12]

1. ヒストンシャペロン
2. リボソームの生合成と輸送
3. ゲノム安定性とDNA修復
4. エンドリボヌクレアーゼ活性
5. 細胞周期中の中心体の複製
6. ARF-p53腫瘍抑制経路の調節
7. RNAヘリックス不安定化活性
8. カスパーゼ活性化DNaseの阻害
9. 核小体に位置するとアポトーシスを防ぐ

NPM1 は、いくつかのタンパク質の分子シャペロンとして機能します。N 末端の疎水性コアドメインと酸性領域の両方がこの活性に重要です。さらに、NPM1 のオリゴマー化は、シャペロン活性を最大化するために必要であることが示されています。^[13] NPM1 は、特にリボソームの生合成中に、密集した核小体でのタンパク質凝集を防ぐ役割を果たすと予測されています。NPM1 は、a) タンパク質の温度依存性および非依存性凝集を防ぐ、b) いくつかの異なるタンパク質の熱変性中に酵素活性を維持する、c) 以前に変性したタンパク質の再生を促進する、d) 変性したタンパク質に優先的に結合し、他のタンパク質との相互作用中に疎水性領域を露出させるなど、分子シャペロンの特徴的な特性を示します。NPM1 は ATP に結合できますが^[14]、そのシャペロン機能は ATP 加水分解や ATP の存在を必要としません。^[15]

NPM1 は、プレリボソーム粒子やその他の核小体タンパク質と関連することが知られています。リボソームタンパク質は生理学的条件下では不溶性である傾向があるため、NPM1 は核小体でリボソームタンパク質に結合し、それらの凝集を防ぎ、リボソームサブユニットへの組み立てを促進すると考えられます。同様に、生理学的条件下では不溶性の HIV-1 Rev などの特定のウイルスタンパク質は、NPM1 に結合して凝集を防ぎ、核/核小体への蓄積を可能にし、ウイルス粒子の組み立てを促進します。さらに、NPM1 はNESとNLS のおかげで核と細胞質の間を往復できるため^[16]、細胞質内のクライアントタンパク質の共翻訳フォールディングを助け、核/核小体への侵入を促進する可能性があります。^[15]

NPM1は酸性度の高いタンパク質で、塩基性のためヒストンに直接結合することができます。ヒストンへのNPM1の結合は、0.5 M KClの塩濃度でも保持され、静電相互作用の助けを借りた強力な結合を示唆しています。 ^[17]しかし、NPM1コア結晶構造が示唆するように、静電相互作用だけではヒストンへの結合を担うわけではありません。NPM1はコアヒストンH2B、H3、およびH4に直接結合し、H2A-H2B二量体またはコアヒストン八量体の存在下でのみH2Aに結合できます。NPM1はin vitroでヌクレオソームを組み立てることができ、ヌクレオプラスミンと同様に精子クロマチンを脱凝縮することができます。^{[18] [19] [17]} NPM1ヒストンシャペロン活性は、転写中のヌクレオソームの分解に関与し、転写を活性化することが示唆されています。^[17]また、核小体ではヒストンシャペロンとして機能すると推定されています。^[20] NPM1の枯渇またはヒストンシャペロン活性を欠く変異NPM1の過剰発現は、rDNA転写の減少につながります。^[21]また、リンカーヒストンH1に結合し、クロマチンからの組み立てまたは分解を促進することもできます。^[22]

NPM1は分子シャペロンです。^[15]また、プレリボソームとの関連が観察されたため、当初NPM1はリボソーム組み立て因子またはリボソームシャペロンであると考えられていました。^[23]リボソーム生合成におけるNPM1の役割を示唆する他の特徴的な特性は、核小体への局在、核と細胞質の間を往復する能力、核酸に結合してプレリボソーム粒子を輸送する能力です。^{[16] [24] [25] [26] [27]} NPM1は、プレ5.8S rRNAのITS2（内部転写スペーサー2）の特定の部位を切断する固有のリボヌクレアーゼ活性も持っています。^{[28] [29]} NPM1のノックダウンは、リボソームのプロファイルの変化につながります。 (Grisendi et al., 2005) ARF によって誘導される NPM1 の分解は、32S 前駆体 rRNA から 28S rRNA 種へのプレリボソーム RNA の処理における欠陥につながります (Itahana et al., 2003)。さらに、NPM1 の核細胞質シャトルをブロックすると、リボソームサブユニットの輸出が阻害され、細胞増殖率の低下がもたらされ、NPM1 がプレリボソームを輸出していることがわかります (Maggi et al., 2008)。さらに、NPM1 は、RPL5 (Yu et al., 2006)、RPS9 (Lindström and Zhang, 2008)、および RPL23 (Wanzel et al., 2008) を含む多数のリボソームタンパク質と相互作用します。 NPM3 は NPM1 に結合してリボソーム生合成を負に制御することが示されましたが、NPM1 結合に欠陥のある NPM3 変異体はリボソーム生合成に何の影響も及ぼしませんでした (Huang ら、2001)。興味深いことに、核酸結合ドメインを持たない NPM1 アイソフォーム 3 もリボソーム生合成を阻害します。これらの発見はすべて、リボソーム生合成における NPM1 の重要な役割を示唆しています。

ほとんどの癌細胞は核小体が肥大しており、NPM1 の異常な過剰発現は、増殖性の高い細胞におけるリボソーム生合成の増加とよく相関しています。したがって、NPM1 はリボソーム生合成を制御することで、細胞の増殖速度を制御できます。NPM1 ノックアウト マウスの胚は妊娠中期 (9.5dpc-12.5dpc) まで生存します (Colombo ら、2005 年、Grisendi ら、2005 年)。一方、リボソーム生合成に関与するタンパク質である pescadillo のノックアウトは、桑実胚期 (2.5 dpc) での胚の死につながります (Lerch-Gaggl ら、2002 年)。これは、他のタンパク質が NPM1 と重複する機能を持つ可能性があるため、NPM1 がリボソームの生合成に必須ではない可能性があること、または、卵母細胞内のリボソームの貯蔵など、NPM1 ヌル胚における NPM1 の喪失を補う可能性のある他の要因が存在する可能性があることを示唆しています (Grisendi ら、2006)。

NPM1はRNAポリメラーゼIIによる転写の重要な共活性化因子であることが示されています。NPM1のアセチル化は、ヒストン結合とシャペロン活性の増加を通じてこの活性を高めます。^[17]興味深いことに、アセチル化されたNPM1（AcNPM1）は、修飾されていないリン酸化NPM1の核小体局在とは対照的に、核質に局在する明確なプールです。^[30] ChIPシーケンシングによるAcNPM1の占有のゲノムワイドプロファイリングにより、多くの遺伝子プロモーターの転写開始部位に局在し、RNAポリメラーゼIIと共占有されていることが明らかになりました。^[31]

NPM1遺伝子は多くの腫瘍型で上方制御、変異、染色体転座を起こしている。NPM1に関連する染色体異常は、非ホジキンリンパ腫、急性前骨髄球性白血病、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病の患者で発見された。^[32] NPM1のヘテロ接合性マウスは腫瘍発生に対して脆弱である。固形腫瘍ではNPM1が過剰発現していることが多く、NPM1は腫瘍抑制因子p53/ARF経路を不活性化することで腫瘍の増殖を促進する可能性があると考えられている。逆に、低レベルで発現した場合、NPM1は中心体の複製を阻害することで腫瘍の増殖を抑制する可能性がある。

急性骨髄性白血病におけるNPMの関与は非常に重要であり、^[33]患者の細胞質に折り畳まれたC末端ドメインを欠く変異タンパク質（NPM1c+）が見つかっています。この異常な局在は病気の発症と関連しており、臨床転帰の改善と関連しています。急性骨髄性白血病のこのサブタイプに対する戦略には、薬理学的シャペロンを使用したC末端ドメインの再折り畳みと、アポトーシス機構に関連する核小体から核質へのタンパク質の置換が含まれます。また、DNMT3A変異を伴う意義不明のクローン造血の状況では、その後のNPM1変異が明らかな骨髄増殖性腫瘍への進行を促進することも示されています。^[34]

さらに、NPM1 は、胃、大腸、乳房、卵巣、膀胱、口腔、甲状腺、脳、肝臓、前立腺、多発性骨髄腫など、多くの固形腫瘍で過剰発現しています。NPM1 過剰発現は肝細胞癌の臨床的特徴とよく相関しており、肝細胞癌の診断マーカーとして使用できる可能性があります。NPM1 過剰発現と高アセチル化は、OSCC の腫瘍のグレードが増加するにつれて進行します。^[30] NPM1 過剰発現は、膀胱癌の再発や進行期への進行ともよく相関しています。NPM1 過剰発現は、ヒト乳癌細胞における獲得性エストロゲン非依存性と関連しています (Skaar et al.、1998)。さらに、NPM1 は、発癌性転写因子 c-myc の直接的な転写ターゲットです (Zeller et al.、2001)。 NPM1 が過剰発現している腫瘍細胞の生存には、アポトーシスを抑制し DNA 修復を促進する NPM1 の能力が関係していると考えられます。これらの研究はすべて、NPM1 の過剰発現が腫瘍の発達を促進し、したがってプロトオンコゲンとして機能する可能性があることを示唆しています。

NPM1は、ラットの肝細胞とノビコフ肝癌腹水細胞中の核小体リン酸化タンパク質として初めて発見されました。^{[35] [36]} 2次元ゲルのBセクションで移動度の高い順に番号が付けられたスポットの23番目のスポットであったため、B23と名付けられました。これは、核マトリックスと密接に関連していることがわかり、その発現はヒトBリンパ球の分裂促進シグナルによって誘導されたため、別のグループによって独立してヌマトリンと名付けられました。^{[37] [38]}ほぼ同じ時期に、アフリカツメガエルNO38が発見され、アフリカツメガエル核プラスミンおよびラットB23と相同であることがわかりました。^[39]

NPM1 タンパク質は、核質ファミリー全体で保存され、重要かつ明確な機能を持つ配列モチーフを持ついくつかのドメインに分けられます。N 末端コアドメイン、酸性ストレッチ、塩基性ドメイン、芳香族核酸ドメインが NPM1 タンパク質を構成します。さらに、核輸出シグナル (NES)、核局在シグナル (NLS)、核小体局在シグナル (NoLS) などの配列モチーフは、NPM1 の核小体への局在、および多様な機能に必要な核と細胞質間の往復に重要です。

コアドメインとしても知られる N 末端ドメイン (ヒト NPM1 の残基 1-119) は、NPM ファミリータンパク質の中で最も保存されているドメインです。このドメインは、プロテアーゼ耐性のある独特の構造に折り畳まれ、これらのタンパク質のオリゴマー化とシャペロン活性を担っています。このドメインには、NPM タンパク質間で高度に保存されている (約 80%) いくつかの疎水性残基が含まれています。NPM1 コアドメイン (残基 9-122) の結晶構造は、このドメインが、ゼリーロールトポロジーを持つ 8 本の鎖の β バレルに折り畳まれ、くさび形の疎水性コアを形成し、モノマーサブユニット間の疎水性相互作用によってぴったりとフィットして五量体を形成することを示しています。2 つの五量体複合体が頭と頭を合わせて整列し、十量体構造を形成します。ヒト NPM1 の結晶構造と、アフリカツメガエル NO38、アフリカツメガエル核プラスミン、ショウジョウバエ核プラスミン様タンパク質 (dNLP) のコアドメインの構造を比較すると、すべての NPM ファミリータンパク質間で単量体構造と五量体構造の両方が非常に類似していることがわかります。ヒト NPM1 コアドメイン (残基 15-118) は、アフリカツメガエル NO38、核プラスミン、ショウジョウバエ NLP コアとそれぞれ 80%、51%、29% の配列同一性を共有しています。それらはすべて、ジェリーロール トポロジーを持つ同じ β バレル構造を形成します。

NPM1 は、ゲル濾過クロマトグラフィーおよび沈降分析によって計算された分子量が 230～255 kDa であることがわかったため、天然条件下では 6 量体であると推測されていました。しかし、NPM1 コアの結晶構造は、それが 5 量体であることを明確に示しています。5 量体間界面は、2 つの 5 量体間の水素結合に関与するいくつかの水分子で構成されています。さらに、高度に保存された AKDE ループの Asp と Lys82 間の 10 個の電荷に基づく相互作用により、安定性がさらに高まります。dNLP と Nucleoplasmin の構造の比較により、10 量体の形成はヒストン結合によって促進される可能性があることが明らかになりました。H2A-H2B 二量体は、NPM1 10 量体の側面に結合する可能性があります。さらに、ヒト NPM1 と Xenopus NO38 の結晶構造の比較により、5 量体間界面に構造的可塑性があることが明らかになりました。ヒト NPM1 とアフリカツメガエル NO38 の 1 つの五量体を重ねると、他の五量体の間に大きな回転オフセット (約 20°) が生じます。さらに、アフリカツメガエルの核質体コア構造と比較すると、ヒト NPM1 とアフリカツメガエル NO38 の回転オフセットの方向は逆です。この構造的可塑性の重要性は十分に理解されていませんが、NPM1 のシャペロン機能に重要な意味を持つ可能性があります。

NPM1 は、

• AKT1 , ^[40]
• BARD1 , ^[41]
• BRCA1、^[41]および
• ヌクレオリン^[42 ]
• リンカーヒストンH1。^[22]

ヌクレオフォスミンには複数の結合パートナーが存在する：^[12]

1. rRNA
2. HIV Rev および Rex ペプチド
3. p53腫瘍抑制因子
4. ARF腫瘍抑制因子
5. MDM2（マウスダブルミニッツ2、ユビキチンリガーゼ）
6. リボソームタンパク質S9
7. ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸（PIP3）
8. エクスポーチン-1（CRM1、染色体領域維持）
9. ヌクレオリン/C23
10. mycがん遺伝子の転写標的