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| ＩＤＨ２ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | IDH2、D2HGA2、ICD-M、IDH、IDHM、IDP、IDPM、mNADP-IDH、イソクエン酸脱水素酵素（NADP(+)）2、ミトコンドリア、イソクエン酸脱水素酵素（NADP(+)）2、IDH-2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：147650; MGI : 96414;ホモロジーン: 37590;ジーンカード：IDH2; OMA :IDH2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトコンドリアのイソクエン酸脱水素酵素[NADP]は、ヒトではIDH2遺伝子によってコードされる酵素である。[5]
イソクエン酸脱水素酵素は、イソクエン酸から2-オキソグルタル酸への酸化的脱炭酸反応を触媒する酵素である。これらの酵素は2つの異なるサブクラスに属し、1つは電子受容体としてNAD(+)を利用し、もう1つはNADP(+)を利用する。5つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており、ミトコンドリアマトリックスに局在する3つのNAD(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素と、1つはミトコンドリアに、もう1つは主に細胞質に局在する2つのNADP(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素である。各NADP(+)依存性アイソザイムはホモ二量体である。IDH2遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリアに存在するNADP(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素である。これは中間代謝とエネルギー産生において役割を果たす。このタンパク質はピルビン酸脱水素酵素複合体と密接に関連または相互作用する可能性がある。[5]この遺伝子の体細胞モザイク変異はオリエール病やマフッチ症候群にも関連していることがわかっている。[6]
構造
イソクエン酸脱水素酵素は、アロステリックに制御された 3 つのサブユニットで構成され、統合された Mg 2+または Mn 2+イオンを必要とする。IDH のミトコンドリア型は、ほとんどのアイソフォームと同様に、2 つの同一のモノマーサブユニットが 1 つのユニットを形成するホモ二量体である。NADPHおよび Mn 2+と結合したMycobacterium tuberculosis IDH-1 の構造は、 X 線結晶構造解析によって解明されている。これは、各サブユニットがロスマンフォールドと、連結したβ シートの共通のトップドメインを持つホモ二量体である。Mtb IDH-1 は、特定の神経膠芽腫で発見された R132H 変異体ヒト IDH と構造的に最も類似している。ヒト R132H ICDH と同様に、Mtb ICDH-1 もα-ヒドロキシグルタル酸の形成を触媒する。[7]
関数
イソクエン酸脱水素酵素は、クエン酸回路で使用される消化酵素です。その主な機能は、イソクエン酸をα-ケトグルタル酸に酸化的に脱炭酸する反応を触媒することです。ヒトのイソクエン酸脱水素酵素の調節は完全には解明されていませんが、NADPとCa2+が活性部位に結合して3つの異なる立体構造を形成することがわかっています。これらの立体構造は活性部位で形成され、不活性酵素ではループが形成され、半開形態では部分的に解けたαヘリックスが形成され、活性形態ではαヘリックスが形成されます。[8]
臨床的意義
IDH2のミトコンドリア型は多くの疾患と相関関係にある。IDH2の変異は、脳に進行性の損傷を引き起こす状態である2-ヒドロキシグルタル酸尿症に関連している。この疾患の主なタイプは、D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症（D-2-HGA）、L-2-ヒドロキシグルタル酸尿症（L-2-HGA）、および混合型D,L-2-ヒドロキシグルタル酸尿症（D,L-2-HGA）と呼ばれている。D-2-HGAの主な特徴は、発達の遅れ、発作、筋緊張の低下（筋緊張低下）、および筋肉の運動、発話、視覚、思考、感情、記憶など多くの重要な機能を制御している脳の最大の部分（大脳）の異常である。研究者らは、D-2-HGAの2つのサブタイプ、タイプIとタイプIIについて説明している。2つのサブタイプは、遺伝的原因と遺伝パターンによって区別されますが、兆候と症状にもいくつかの違いがあります。タイプ II はタイプ I よりも早期に発症する傾向があり、より重篤な健康問題を引き起こすことが多い。タイプ II は、心臓の衰弱や肥大 (心筋症)を伴うこともあるが、これはタイプ I では通常見られない特徴である。L-2-HGA は特に、運動の調整に関与する小脳と呼ばれる脳の領域に影響する。その結果、罹患した人の多くはバランスと筋肉の調整に問題を抱える (運動失調)。L-2-HGA のその他の特徴には、発達の遅れ、発作、言語障害、異常に大きな頭 (大頭症) などがある。通常、この障害の兆候と症状は乳児期または幼児期に始まる。この障害は時間の経過とともに悪化し、通常は成人初期までに重篤な障害につながる。D、L-2-HGA の併用は、乳児期初期に明らかになる重篤な脳異常を引き起こす。罹患した乳児は重篤な発作、筋緊張の低下 (筋緊張低下)、呼吸および摂食障害を呈する。通常は乳児期または幼児期までしか生存できない。[5]
IDH2 遺伝子の変異は、IDH1 遺伝子の変異とともに、神経膠腫、急性骨髄性白血病(AML)、軟骨肉腫、肝内胆管癌(ICC)、血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫の発症とも強く相関しています。また、 D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症やオリエール症候群およびマフッチ症候群も引き起こします。IDH2 変異は神経膠腫および ICC 癌細胞の生存期間を延長させる可能性がありますが、AML 細胞ではそうではありません。その理由は不明です。これらのIDH2の活性部位のミスセンス変異は、NADPHがαKGをD-2-ヒドロキシグルタル酸に還元する新酵素反応を誘発し、それが蓄積して低酸素誘導因子1α（HIF1α）の分解を阻害し（HIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害）、エピジェネティクスと細胞外 マトリックスの恒常性の変化をもたらします。このような変異は、NADPH産生能力の低下も意味します。[9] IDH1/2変異を持つさまざまな組織タイプの腫瘍は、放射線療法と化学療法に対する反応が改善されています。[10] [11]
変異IDH1およびIDH2のネオモルフィック活性の阻害剤は現在、固形腫瘍と血液腫瘍の両方を対象に第I/II相臨床試験中です。IDH1およびIDH2はトリカルボン酸（TCA）回路内の重要な酵素であるため、変異は中間代謝に大きな影響を与えます。野生型の代謝活性の一部が失われることは、腫瘍性IDH変異の重要な、潜在的に有害で治療に利用できる結果であり、今後も継続的な調査が必要です。[12]
薬物ターゲットとして
IDH2 の変異型を標的とする薬剤には、エナシデニブやボラシデニブなどがあります。
エナシデニブは2017年8月に米国で医療用として承認されました。[13]米国食品医薬品局（FDA）はこれをファーストインクラスの医薬品とみなしています。[14]
ボラシデニブは、2024年8月に米国で医療用として承認されました。[15] [16]ボラシデニブは、感受性イソクエン酸脱水素酵素-2またはイソクエン酸脱水素酵素-2変異を有するグレード2の星細胞腫または乏突起膠腫の患者に対する全身療法としてFDAによって承認された最初の薬です。 [15]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "TCACycle_WP78" で編集できます。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000182054 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000030541 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abc 「Entrez Gene: IDH2 イソクエン酸脱水素酵素 2 (NADP+)、ミトコンドリア」。2024年8月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年10月27日閲覧。
- ^ アマリー MF、ダマト S、ハライ D、エスカンダルプール M、ベリシャ F、ボナー F、他。 （2011年11月）。 「オーリエ病とマフッチ症候群は、IDH1 と IDH2 の体細胞モザイク変異によって引き起こされます。」自然遺伝学。43 (12): 1262–5。土井：10.1038/ng.994。PMID 22057236。S2CID 5592593 。
- ^ Quartararo CE、Hazra S、Hadi T、 Blanchard JS (2013 年 3 月)。「Mycobacterium tuberculosis 由来のイソクエン酸脱水素酵素 1 の構造、速度論、化学メカニズム」。生化学。52 ( 10 ) : 1765–75。doi :10.1021/bi400037w。PMC 3706558。PMID 23409873。
- ^ Xu X、Zhao J、Xu Z、Peng B、Huang Q、Arnold E、他 (2004 年 8 月)。「ヒト細胞質 NADP 依存性イソクエン酸脱水素酵素の構造は、活性の新しい自己調節メカニズムを明らかにする」。The Journal of Biological Chemistry。279 ( 32): 33946–57。doi : 10.1074/jbc.M404298200。PMID 15173171。
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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- ^ 「Servier の Voranigo (vorasidenib) Tablets がグレード 2 IDH 変異型神経膠腫に対する初の標的療法として FDA の承認を取得」(プレスリリース)。Servier Pharmaceuticals。2024 年 8 月 6 日。2024 年 8 月 7 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2024年8 月 7 日にPR Newswire 経由で閲覧。
さらに読む
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- Shimizu N, Giles RE, Kucherlapati RS , Shimizu Y, Ruddle FH (1977 年 1 月)。「ミトコンドリア NADP 結合イソクエン酸脱水素酵素のヒト遺伝子の 15 番染色体長腕への体細胞遺伝学的割り当て」。体 細胞遺伝学。3 (1) : 47–60。doi :10.1007/BF01550986。PMID 564083。S2CID 32512064。
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- Foster LJ、Rudich A、Talior I、Patel N、Huang X、Furtado LM、他 (2006 年 1 月)。「細胞培養におけるアミノ酸による安定同位体標識 (SILAC) により明らかになった、インスリン依存性タンパク質と GLUT4 の相互作用」。Journal of Proteome Research。5 ( 1): 64–75。doi :10.1021/pr0502626。PMID 16396496 。
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