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| エイリアス | JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK、ヤヌスキナーゼ 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600173; MGI : 99928;ホモロジーン: 181;ジーンカード：JAK3; OMA :JAK3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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チロシンタンパク質キナーゼJAK3は、ヒトではJAK3遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼ 酵素である。[5] [6]
ヤヌスキナーゼ
Janus キナーゼ3 は、 Janus ファミリーのキナーゼに属するチロシンキナーゼです。 Janus ファミリーの他のメンバーには、JAK1、JAK2、およびTYK2があります。Janus キナーゼ(JAK) は、約 1150 個のアミノ酸からなる比較的大きなキナーゼで、見かけの分子量は 120～130 kDa です。[7]これらは、サイトカイン受容体に特異的に関連する細胞質チロシンキナーゼです。 サイトカイン受容体タンパク質は酵素活性を欠いているため、リガンド (サイトカインなど) が結合すると、JAK がシグナル伝達を開始します。 サイトカイン受容体は、異なるドメインと活性化モチーフに基づいて、5 つの主要なサブグループに分けることができます。 JAK3 は、共通のガンマ鎖(γc)を使用するタイプ I 受容体のシグナル伝達に必要です。上皮 Jak3 は、上皮間葉転換、細胞生存、細胞成長、発達、分化の調節に重要です。造血起源の細胞によって生成される成長因子とサイトカインは、免疫細胞と非免疫細胞の両方でシグナル伝達に Jak キナーゼを使用します。Jak のうち、Jak3 は、ヒトとマウスの両方の免疫細胞と腸上皮細胞 (IEC) の両方で広く発現しています。Jak3 の機能を無効にする変異は、常染色体重症複合免疫不全症 (SCID) を引き起こし、Jak3 変異を活性化すると、血液癌と上皮癌が発生します。特定の慢性炎症性疾患に対して FDA によって承認されている選択的 Jak3 阻害剤トファシチニブ(Xeljanz) は、関節リウマチ、乾癬、臓器移植拒絶反応で免疫抑制活性を示します。しかし、Jak3を標的とした薬剤は、粘膜上皮機能におけるその重要な役割のために副作用も引き起こす。免疫細胞を超えたJak3ドメインの構造的意味合いも説明されている。消化管機能および関連疾患におけるJak3の役割に関する情報はようやく明らかになりつつあるが、消化管創傷修復、炎症性腸疾患、肥満関連メタボリックシンドローム、および上皮癌におけるその意味合いは文献で解明されつつある。[8]
関数
JAK3 は造血細胞と上皮細胞で発現しているため、サイトカインシグナル伝達におけるその役割は他の JAK よりも限定されていると考えられています。最も一般的に発現しているのはT 細胞とNK 細胞ですが[7] 、腸管上皮細胞でも見つかっています。 [10] [11] [12] JAK3 は、 I 型サイトカイン受容体ファミリーの共通ガンマ鎖(γc)を使用する受容体(IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R、IL-21R など) によるシグナル伝達に関与しています。 [13] Janus キナーゼ 3 の機能を無効にする変異は常染色体 SCID (重症複合免疫不全症) を引き起こします。[14]一方、Janus キナーゼ 3 の変異を活性化すると白血病の発症につながります。[15]
T細胞とNK細胞におけるよく知られた役割に加えて、JAK3はヒト好中球におけるIL-8刺激を媒介することがわかっています。IL -8は主に好中球とリンパ球の走化性を誘導する機能があり、JAK3のサイレンシングはIL-8媒介走化性を著しく阻害します。[16]
腸管上皮細胞
Jak3はアクチン結合タンパク質のビリンと相互作用し、細胞骨格のリモデリングと粘膜創傷修復を促進します。[12] Jak3とビリン/ゲルゾリンファミリーの細胞骨格タンパク質との相互作用を制御する構造決定因子も特徴付けられています。Jak3-wtまたはビリン/ゲルゾリン-wtを基質として使用した組換えJak3によるキナーゼ活性の機能的再構成により、Jak3と細胞骨格タンパク質との相互作用中の律速段階はJak3の自己リン酸化であることが示されました。速度論的パラメータは、リン酸化（P）Jak3がPビリンに解離定数（K d）23 nMおよびヒル係数3.7で結合することを示しました。 Jak3変異体とビリンのペアワイズ結合は、 Jak3のFERMドメインがK d 40.0 nMでPビリンに結合するのに十分であることを示した。しかし、 Jak3のSH2ドメインは、Pビリンが非リン酸化タンパク質のFERMドメインに結合するのを妨げた。非リン酸化Jak3のFERMドメインとSH2ドメイン間の分子内相互作用は、Jak3がビリンに結合するのを防ぎ、SH2ドメインでのJak3のチロシン自己リン酸化はこれらの分子内相互作用を減少させ、FERMドメインがビリンに結合するのを促進した。これらは、SH2ドメインのチロシンリン酸化がJak3と細胞骨格タンパク質間の相互作用の分子内スイッチとして機能した、Jak3と細胞骨格タンパク質間の相互作用の分子メカニズムを実証している。[10]
炎症性腸疾患(IBD)患者の粘膜内層の持続的な損傷により、腸内細菌が粘膜下免疫細胞に移行しやすくなり、慢性炎症につながります。IL -2は、腸上皮細胞(IEC)の増殖と細胞死を濃度依存的に制御することで、IEC の恒常性維持に役割を果たしています。IL-2 による活性化により、低濃度でのみ、Jak3 と p52ShcA の間でチロシンリン酸化依存的な相互作用が起こりました。IL-2 の濃度が高くなると、Jak3 のリン酸化が減少し、p52ShcA との相互作用が阻害され、Jak3 が核に再分布し、IEC でアポトーシスが誘発されました。IL-2 は、jak3-mRNA の用量依存的なダウンレギュレーションも誘発しました。恒常的過剰発現とmir-shRNAを介したノックダウン研究により、Jak3の発現はIL-2誘導性IEC増殖に必要であることが示された。さらに、IL-2誘導性jak3-mRNAのダウンレギュレーションは、IECにおけるIL-2誘導性アポトーシスの増加に関与していた。このように、IL-2はJak3の翻訳後および転写制御を介して粘膜恒常性を誘導する。[11]
Jak3 は、マウスモデルにおける粘膜分化および炎症性腸疾患の素因にも関係しています。これらの研究は、Jak3 がマウスの結腸粘膜で発現し、Jak3 の粘膜発現の喪失が腸管上皮細胞および分泌細胞系統の両方の分化マーカーの発現低下をもたらすことを示しています。Jak3 KO マウスでは、結腸ビリン、炭酸脱水酵素、分泌ムチン muc2 の発現低下と、結腸の炎症誘発性サイトカイン IL-6 および IL-17A レベルの上昇、ならびに結腸ミエロペルオキシダーゼ活性の上昇に反映される基礎的な結腸炎症の増加が見られました。KO マウスの炎症は、結腸長の短縮、盲腸長の短縮、陰窩高の低下、およびデキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎の重症度の増加と関連していました。分化したヒト結腸上皮細胞では、Jak3は基底外側表面に再分布し、接着結合（AJ）タンパク質β-カテニンと相互作用した。これらの細胞におけるJak3の発現は、β-カテニンのAJ局在と上皮バリア機能の維持に不可欠であった。これらの結果を総合すると、Jak3が結腸において重要な役割を担っており、分化マーカーの発現を促進することで粘膜分化を促進し、β-カテニンのAJ局在を介して結腸バリア機能を強化していることがわかった。[17]
Janus キナーゼ 3 (Jak3) の恒常的活性化はさまざまながんを引き起こしますが、Jak3 活性化の分子レベルでの制御のメカニズムはごく最近になって報告されました。この研究では、Jak3 の自己リン酸化が Shc の Jak3 トランスリン酸化の律速段階であることが示され、Jak3 は Shc の SH-2 ドメインの 2 つのチロシン残基と、CH-1 および PID ドメインのそれぞれ 1 つのチロシン残基を直接リン酸化 (P) しました。Jak3 と Shc の変異体間の直接相互作用により、Jak3 の FERM ドメインは Shc への結合に十分である一方、Shc の CH-1 および PID ドメインが Jak3 への結合を担っていることが示されました。機能的には、Jak3 は上皮細胞で IL-2 刺激を受けて自己リン酸化されました。しかし、Shc はチロシンホスファターゼ SHP-2 および PTP-1B を Jak3 にリクルートし、それによって Jak3 を脱リン酸化しました。このように、この研究ではJak3とShcの相互作用を特徴づけただけでなく、Jak3活性化の細胞内制御のメカニズムも実証され、Jak3とShcの相互作用は、ShcとJak3およびチロシンホスファターゼの両方との直接相互作用を介してJak3脱リン酸化の調節因子として作用した。[18]
慢性低度炎症（CLGI）は、肥満者の代謝低下において重要な役割を果たしている。Jak3 の発現と活性化は、CLGI の発症と関連する健康合併症の予防に役立つ。齧歯類モデルでの研究では、Jak3 の喪失により、体重増加、基礎全身 CLGI、血糖恒常性の低下、高インスリン血症、および脂肪肝の初期症状が生じることがわかっている。また、Jak3 の欠乏は、西洋式の高脂肪食によるメタボリックシンドロームの症状の悪化にもつながる。機構的には、マウスの腸粘膜とヒトの腸上皮細胞における Toll 様受容体（TLR）の発現低下と活性化に Jak3 が不可欠であることが示されており、Jak3 はアダプタータンパク質インスリン受容体基質（IRS1）のチロシンリン酸化を介して、PI3K の調節サブユニットである p85 と相互作用し、活性化する。これらの相互作用はPI3K-Akt軸の活性化をもたらし、TLR発現の減少とTLR関連NF-κB活性化に不可欠であった。全体として、Jak3は発現を抑制しTLRの活性化を制限することで粘膜寛容を促進し、腸管および全身のCLGIとそれに関連する肥満およびMetSを予防する上で重要な役割を果たしている。[19]
接着結合（AJ）の障害は、いくつかの慢性炎症性疾患に関連しています。機能特性解析により、β-カテニンのJak3トランスリン酸化におけるJak3自己リン酸化が律速段階であることが示されました。この段階では、Jak3はβ-カテニンのN末端ドメイン（NTD）の3つのチロシン残基、すなわちTyr30、Tyr64、およびTyr86を直接リン酸化します。しかし、β-カテニンのTyr654での事前のリン酸化は、Jak3によるβ-カテニンのさらなるリン酸化に必須でした。相互作用研究によると、リン酸化 Jak3 はリン酸化 β-カテニンに解離定数 0.28 μm で結合し、Jak3 のキナーゼおよび FERM (バンド 4.1、エズリン、ラディキシン、モエシン) ドメインは両方とも β-カテニンと相互作用しましたが、β-カテニンの NTD ドメインは Jak3 との相互作用を促進しました。生理学的には、Jak3 による β-カテニンのリン酸化は EGF による上皮間葉転換 (EMT) を抑制し、α-カテニンとの相互作用を介してリン酸化 β-カテニンの AJ 局在によって上皮バリア機能を促進しました。さらに、β-カテニンの Jak3 によるリン酸化部位の喪失は AJ 局在を無効にし、上皮バリア機能を損ないました。この研究では、Jak3とβ-カテニンの相互作用を特徴付けるだけでなく、Jak3を介したβ-カテニンのNTDリン酸化によるAJダイナミクスとEMT間の分子相互作用のメカニズムも実証しました。[20]
乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）は、ATP結合カセット（ABC）トランスポータータンパク質のメンバーであり、その主な機能は細胞膜に結合した基質を排出することです。腸管バリア機能障害は慢性低度炎症（CLGI）関連肥満において重要な役割を果たしていますが、肥満中のBCRPの調節とCLGI関連肥満中の腸管バリア機能維持におけるその役割は不明でした。排出アッセイ、免疫沈降/ブロッティング/組織化学、傍細胞透過性アッセイ、蛍光活性化細胞選別、サイトカインアッセイ、免疫蛍光顕微鏡検査などのいくつかのアプローチを使用した最近の研究では、肥満者は腸管BCRP機能が低下しており、食事誘発性肥満マウスはこれらの結果を再現することを示唆しています。肥満中のBCRP機能の低下は、BCRPのJanusキナーゼ3（JAK3）媒介チロシンリン酸化の損失によるものであることも実証されました。研究結果から、JAK3 を介した BCRP のリン酸化は、BCRP の発現と表面局在だけでなく、BCRP を介した腸の薬剤排出とバリア機能の維持にも不可欠な膜局在性 β-カテニンとの相互作用を促進することが示されました。ヒトの肥満時の腸の JAK3 発現の低下、マウスの JAK3 ノックアウト、またはヒトの腸上皮細胞での siRNA を介した β-カテニンのノックダウンは、いずれも腸の BCRP 発現の大幅な低下と結腸の薬剤排出とバリア機能の低下につながることが観察されました。これらの結果は、BCRP を介した腸の薬剤排出とバリア機能のメカニズムを明らかにし、ヒトとマウスの両方で CLGI 関連肥満を予防する BCRP の役割を確立しています。これらの研究は、腸管バリア機能およびCLGI関連慢性炎症性疾患の生理学的および病態生理学的メカニズムの理解だけでなく、経口薬製剤のタンパク質媒介薬物排出の薬物動態および薬力学的特性にも広範な意味を持っています。[21]
腸粘膜機能の低下は、いくつかの慢性炎症性疾患と関連しています。以前の報告では、肥満のヒトでは腸内 Jak3 の発現が低下し、マウスでは Jak3 の欠損が肥満関連メタボリックシンドロームの素因につながることが示唆されています。メタ分析では認知障害が肥満の併存疾患として示されているため、最近の研究では肥満関連認知障害における Jak3 のメカニズム的役割が実証されています。高脂肪食 (HFD) は、野生型マウスの腸粘膜と脳の両方で Jak3 の発現を抑制することが示されています。これらの状態を、全体的（Jak3-KO）マウスと腸管上皮細胞特異的条件付き（IEC-Jak3-KO）マウスを使用して再現し、認知テスト、ウェスタン分析、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡法、および16s rRNAシーケンシングを使用して、HFD誘発性のJak3欠損がマウスの認知障害の原因であり、これらは部分的には腸管上皮のJak3欠損に起因することが実証されました。Jak3欠損は、腸内細菌叢の異常、TREM-2機能の低下によるミクログリア細胞の活性化、TLR-4発現の増加、および脳内のHIF1-αによる炎症につながることが明らかになりました。これらが一緒になって、認知障害の原因となるミクログリア機能の低下によるAβとpTauの沈着の増加につながりました。これらのデータは総合的に、肥満の原因が認知障害を促進する仕組みを示しており、HFDが媒介するIEC-Jak3欠損への影響が脳内のJak3欠損、ミクログリアTREM2発現の低下、ミクログリアの活性化、肥満関連認知障害のメカニズムとしてのAβとpTauのクリアランス低下の原因となっているという根本的なメカニズムを実証している。したがって、この研究は肥満関連認知障害のメカニズムを実証しただけでなく、粘膜耐性、腸脳軸、ミクログリア機能の調節を通じて、そのような状態におけるJak3の組織特異的な役割を特徴付けている。[22]
シグナル伝達モデル
JAK3 は、受容体に共通のガンマ鎖(γc) サブユニットを含むサイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21によってのみ活性化されます。サイトカインの結合により、個別のサイトカイン受容体サブユニットの会合と、受容体関連 JAK の活性化が誘導されます。サイトカインが存在しない場合、JAK はタンパク質チロシンキナーゼ活性を欠きます。活性化されると、JAK はサイトカイン受容体サブユニット上の特定のチロシン残基をリン酸化することで、 STAT 転写因子のドッキング サイトを作成します。STAT (シグナル伝達および転写活性化因子) は転写因子ファミリーのメンバーであり、これらのリン酸化チロシン残基に結合できるsrc 相同性 2 ( SH2 ) ドメインを持っています。 JAKを介したリン酸化を受けた後、STAT転写因子は二量体化し、核に移行し、特定の要素でDNAに結合し、特定の遺伝子の発現を誘導する。[7]サイトカイン受容体は特定のJAK-STAT経路を選択的に活性化し、さまざまな遺伝子の転写を誘導する。IL -2とIL-4はJAK1、JAK3、STAT5を活性化する。[23]
疾患の関連性
JAK3 活性化変異は、T 細胞急性リンパ性白血病 (T-ALL) 患者の 16% に見られます。[24]さらに、急性巨核芽球性白血病、T 細胞前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、ナチュラルキラー T 細胞リンパ腫 (NK/T リンパ腫) で、腫瘍性 JAK3 変異が特定されています。ほとんどの変異は、JAK3 タンパク質の擬似キナーゼおよびキナーゼドメインにあります。ほとんどの JAK3 変異は、その形質転換能力を JAK1 キナーゼ活性に依存しています。[15]
JAK3の不活性化変異は免疫不全の原因として知られています。[25]共通ガンマ鎖（γc）の変異は、X連鎖重症複合免疫不全症（X-SCID）を引き起こします。γcはJAK3と特異的に関連するため、JAK3の変異もSCIDを引き起こします。[26] JAK3の欠損は、以下のサイトカインのシグナル伝達とその効果を阻害します：[9]
- IL-2 - T細胞の増殖と末梢寛容の維持
- IL-4 - Th2細胞の分化
- IL-7 -胸腺における胸腺細胞の発達
- IL-9 - さまざまな造血細胞の生存シグナル
- IL-15 - NK細胞の開発
- IL-21 - B細胞における免疫グロブリンクラススイッチの調節
全体的に、JAK3欠損はT − B + NK −を特徴とするSCIDの表現型をもたらし、これはT細胞とNK細胞が存在しないことを示しています。[27] B細胞は存在しますが、B細胞の活性化に欠陥があり、抗体のクラススイッチが損なわれているため機能しません。
JAK3 は免疫細胞の発達に必要であるため、JAK3 を標的とすることは、新しいクラスの免疫抑制剤を生み出すための有用な戦略となる可能性がある。さらに、他の JAK とは異なり、JAK3 は主に造血細胞で発現するため、高度に特異的なJAK3阻害剤は免疫細胞に正確な効果をもたらし、多面的欠陥は最小限に抑えられるはずである。[9] JAK3 阻害剤の選択性は、標的が豊富で副作用が多様な現在広く使用されている免疫抑制剤よりも優れている。JAK3 阻害剤は、自己免疫疾患、特に特定のサイトカイン受容体が疾患の発症に直接関与する疾患の治療に有用である可能性がある。たとえば、IL-15受容体を介したシグナル伝達は、関節リウマチの発症に重要であることが知られており[28] 、 IL-4およびIL-9の受容体はアレルギー反応の発症に関与している。[29]
選択的JAK3阻害剤であるトファシチニブ（CP-690550）が開発され、臨床試験で有望であることが示されています。この薬剤はJAK3に対してナノモルレベルの効力を持ち、非ヒト霊長類の腎移植モデルにおいて移植拒絶反応の予防に効果があることが示されています。[9]トファシチニブはまた、関節リウマチ、乾癬、臓器移植拒絶反応の第I相および第II相臨床試験で免疫抑制活性を示しました。[30]トファシチニブは現在、関節リウマチの治療薬としてファイザー社からゼルヤンツとして販売されています。[31]
インタラクション
ヤヌスキナーゼ3はCD247 [32]、TIAF1 [33]、IL2RG [ 34]と相互作用することが示されている[35]。
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における Janus+Kinase+3
- PDBe-KBのUniProt : P52333 (チロシンタンパク質キナーゼ JAK3)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
