条件回避反応テスト

条件付け回避反応（CAR）テストは、能動回避テストとしても知られ、抗精神病薬のような効果を持つ薬物を識別するために使用される動物テストです。 ^{[1] [2] [3] [4] [5]これは、}げっ歯類を用いた双方向の能動回避テストとして最も一般的に使用されています。^{[6] [2] [5]}このテストは、動物が不快な刺激を回避する条件付けされた能力を評価します。^{[1] [4] [2] [7]}逃避行動に影響を与えずに条件付け回避反応を選択的に抑制する薬物は、抗精神病薬のような活性があると考えられています。^{[1] [4] [2]}回避反応と逃避反応の増強をテストするなどのこのテストのバリエーションは、動機づけ促進効果や抗うつ薬のような効果など、他の薬物の効果を評価するためにも使用されています。^{[8] [9] [10] [11]}

ドパミン D ₂受容体 拮抗薬は、ほとんどの古典的な抗精神病薬と同様に、ドパミンD _{2受容体の}占有率が約70％に達するとCARテストで活性になります。^{[1] [2]}アリピプラゾールなどのドパミンD ₂受容体部分作動薬も同様にテストで活性です。^{[1] [12]}セロトニン5-HT _2A受容体拮抗薬は、テストでの条件回避反応の抑制を高めることができます。^{[1] [13]}他のさまざまな種類の薬物もCARテストで活性であることがわかっています。^[1]テストで活性な薬物の効果は、中脳辺縁系経路の側坐核または腹側線条体でのシグナル伝達の阻害によって媒介されると考えられています。^{[2] [1] [14]これは、行動の活性化と}動機付けに関与する主要な脳領域です。^{[15] [16] [17] [18]}

CARテストは、抗精神病薬の発見直後の1950年代に開発されました。^{[2] [19]}これは、抗精神病薬のような作用を調べる動物実験としては最も古いものの一つです。^{[4] [2]}抗精神病薬のような作用を評価するために使用される他の動物実験には、薬物誘発性多動性または常同性の抑制、薬物誘発性プレパルス抑制欠損の逆転、および潜在的抑制の回復などがあります。^{[4] [12] [7]}

CARテストにはいくつかのバリエーションがある。^{[6] [2] [5] [20]}このテストの最も一般的な形式は、双方向能動回避テスト（双方向識別シャトルボックス手順とも呼ばれる）である。^{[6] [2] [5] [20]}このテストの他のバリエーションには、一方向能動回避テスト（一方向識別ポールジャンプ手順またはポールジャンピングテストとも呼ばれる）と非識別オペラント連続回避手順（連続回避テスト、シドマン回避テスト、または単にシドマン手順とも呼ばれる）がある。^{[2] [20] [5]}

双方向能動回避試験では、動物は、出入り口が開いた2つのコンパートメントがあるシャトルボックスに入れられる。^{[12] [1] [4] [2] [7] [6]}次に、動物は、嫌悪刺激（無条件刺激）、通常は電気ショックの直前に中立刺激（条件刺激）、通常は音や光などの聴覚または視覚刺激が提示されると、嫌悪刺激を回避するように訓練される。[ 12 ] ^{[ 1] [4] [2] [7] [6]}動物は、ボックスの他のコンパートメントに移動するなどの特定の行動反応を実行することによってこれを実行し、この反応は「回避」または「条件付き回避」と呼ばれます。^{[12] [1] [4] [2] [7] [6]}動物が回避を実行するのが遅れた場合、動物がコンパートメントに移動することで応答するまで嫌悪刺激が提示されます。^[1]これは「逃避」と呼ばれます。^[1]動物が一定時間内に逃げなかった場合、それは「逃走失敗」とみなされます。^[1]そのため、CARテストでは回避、逃走、逃走失敗の3つの変数を測定できます。^{[1] [5]}

抗精神病薬のような効果を示すと考えられている薬物は、逃避行動には影響を与えずに回避反応を選択的に抑制する。^{[4] [1] [2] [5]}逆に、抗精神病薬のような効果がないと考えられている薬物は、CARテストで効果がない、または同じ用量で回避行動と逃避行動の両方を抑制する。 ^{[2] [4] [1]}回避反応と逃避反応の両方を阻害する薬物の例としては、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、メプロバメートなどの鎮静剤や、多くの三環系抗うつ薬（TCA）などの抗うつ薬が挙げられる。 ^{[4] [2] [6] [21]}

CARテストは、潜在的な抗精神病薬の同定において高い予測妥当性を持つと考えられており、医薬品開発で頻繁に使用されています。^[1]しかし、その表面妥当性と構成妥当性は低いか存在しないと言われています。^{[4] [1] [7]さらに、このモデルの主な限界として、テストで活性な薬物が、不快または}痛みを伴う刺激を回避するという正常な自己保存機能を損なうことによって作用するということが挙げられます。^[7]

CAR テストのもう 1 つの限界は、薬物による回避反応の選択的抑制が手順に特有であることです。^[20]一方向判別極跳び手順や双方向能動回避テスト以外の手順、たとえば Sidman 手順では、抗精神病薬は回避行動と逃避行動をほぼ同じ用量で阻害します。^[20]逆に、ベンゾジアゼピンは Sidman 手順で逃避行動に影響を与えることなく回避行動を選択的に抑制します。 [20]これは、抗精神病薬のような活性を反映すると一般に説明されているものとは逆です。 [ ^{20 ]}したがって、回避反応の選択的抑制は抗精神病薬の有効性の特定の予測因子ではなく、せいぜい、抗精神病薬の活性の予測因子としての回避反応の選択的抑制は、採用された特定の CAR 手順に依存します。^[20]

この検査は、ドーパミン D ₂受容体 拮抗薬の場合と、D 2 受容体拮抗作用を欠く薬剤の場合の両方で、抗精神病薬のような活性を検出できる_。 [ 1 ^{] [2] [6]} CARを阻害するために必要なこの受容体拮抗薬によるD ₂受容体の占有率は約65～80%であり、これはこれらの薬剤でヒトに治療的抗精神病効果が生じる占有率とほぼ同じである。 ^{[1] [4]}定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬の両方がCAR検査で活性である。^{[1] [2]ドーパミンD} ₂受容体拮抗薬と同様に、レセルピンやテトラベナジンなどのドーパミン枯渇薬は条件付け回避反応を抑制するため、CAR検査で活性である。^{[2] [22] [23]}

ボリナンセリン（MDL-100907）やリタンセリンなどの選択的セロトニン 5-HT _2A受容体拮抗薬は、ドパミンD ₂受容体拮抗薬による条件付け回避反応の抑制を増強することができる。^[1]セロトニン5-HT _1A受容体作動薬、例えばブスピロン、8-OH-DPAT、または同時5-HT _1A受容体作動薬を伴う抗精神病薬も、条件付け回避反応の抑制を増強する可能性がある。^{[1] [24] [25]}アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、ビフェプルノックスなどのドパミンD ₂受容体部分作動薬は、ドパミンD ₂受容体拮抗薬と同様に、CARテストで条件付け回避反応を抑制する。^{[1] [12] [26]}

条件付け回避反応の抑制を生じさせるか強化する可能性のある他の薬剤としては、CP-809101、WAY-163909、メタ-クロロフェニルピペラジン（mCPP）などのセロトニン5-HT _2C受容体作動薬、プラゾシンなどのα ₁アドレナリン受容体拮抗薬、イダゾキサンなどのα ₂アドレナリン受容体拮抗薬、レボキセチンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害薬、^[27]ガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（したがって間接コリン作動薬）、^[28]ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬キサノメリン（臨床的にはキサノメリン/トロスピウムとして使用される）、^{[29] [30]}スピラドリンなどのκオピオイド受容体作動薬などがある。^[31] GYKI-52466やテザンパネル（LY-326325）などのAMPA受容体拮抗薬、ポマグルメタド（LY-404039）などの代謝型グルタミン酸mGlu ₂およびmGlu ₃受容体作動薬、 PDE4阻害剤ロリプラムやPDE10A阻害剤パパベリン、マルデポデクト（PF-2545920）、バリポデクト（TAK-063）などのホスホジエステラーゼ阻害剤。[ 1 ^{] [2] [32] [13] [33]}

ドパミンD ₁受容体拮抗薬は、例えばエコピパム（SCH-39166）のようにCARに効果を示さなかったり、 SCH-23390のように同じ用量で回避反応と逃避反応の両方を阻害したりした。^{[1] [5]}しかし、例えばエコピパムはCAR試験に有効であるなど、異なる知見も報告されている。^{[12] [34]ドパミンD} ₂受容体拮抗薬とは対照的に、エコピパムやNNC 01-0687などのドパミンD ₁受容体拮抗薬の臨床試験では、精神病の治療には効果がなかったことが判明している。^{[12] [35] [36]}

三環系抗うつ薬（TCA）や選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）フルオキセチンなどの様々な抗うつ薬は、CARテストにおいて回避反応と逃避反応の両方を低下させるため、回避反応に対して選択的ではないため、有効であるとは考えられていない。^{[6] [21]}

ドーパミン前駆体 レボドパ（L -DOPA）、ドーパミン放出剤の アンフェタミンやメタンフェタミン、ドーパミン再取り込み阻害薬の メチルフェニデート、ブプロピオン、ノミフェンシン、非選択的ドーパミン受容体作動薬のアポモルヒネ、間接ドーパミン作動薬のアマンタジンなどのドーパミン作動薬はすべて、CARテストで活性なレセルピンなどの薬物の効果を著しく逆転させ、条件付け回避反応を回復させることができます。^{[2] [22] [23]} SKF-38,393などの選択的ドーパミンD ₁受容体作動薬、およびキンピロールなどの選択的ドーパミンD ₂受容体作動薬は、個別に投与した場合、条件付け回避反応を抑制するレセルピンの効果を逆転させるのに弱い効果しかありません。^[22]しかし、併用すると相乗効果があり、強力な効果を発揮します。^[22]同様に、アトロピンやスコポラミンなどの抗コリン薬は、条件付け回避反応の速度を高めます。^[2]ドーパミン作動薬とは対照的に、多くの三環系抗うつ薬（TCA）などの非ドーパミン作動性抗うつ薬は、一般的に、試験で活性な薬剤に拮抗する効果がありません。^{[22] [23]}

CARテストで活性な薬物の効果、すなわち逃避行動に影響を与えずに条件付け回避反応を抑制する効果は、中脳辺縁系経路の一部である側坐核殻または腹側線条体におけるシグナル伝達の調節によって特異的に媒介されると考えられている。^{[2] [1] [14]}この脳領域は、行動の活性化や欲求および嫌悪の動機付けプロセスに大きな役割を果たしている。^{[15] [16] [17] [18]} CARテストで活性な薬物は、動機付け的に顕著な刺激に対する行動反応を弱めることによって作用する可能性がある。^[37]

ジョアンナ・モンクリフやデイヴィッド・ヒーリーなどの学者は、抗精神病薬は実際には精神病症状や妄想を直接治療するのではなく、単に精神的な無関心や感情の鈍化とそれに伴う行動の抑制（例えば、興奮）を誘発し、それによって精神病症状の機能的影響を軽減するのに役立つと主張している。^{[38] [39] [40] [41] [42] [43]}この解釈は、CARテストにおける抗精神病薬の行動効果と著しく一致しており、このテストでは、治療を受けた動物は不快な刺激を事前に回避することへの興味や意欲を失う。^{[43] [44]}

CARテストは、抗精神病薬が発見されて間もない1950年代に開発されました。^{[2] [19] [45]}これは、抗精神病薬のような作用を調べる最も古く古典的なテストの1つです。^{[4] [2] [45]}このテストはもともと、一方向の能動回避テストまたはポールジャンピングテストとして実施されていましたが、その後、双方向の能動回避テストが導入され、より一般的に使用されるようになりました。^{[2] [5] [20]} 1998年までに、CARテストの人気はやや低下しましたが、頻繁に使用され続けています。^{[36] [1] [3]}

CARテストは、行動活動や意欲、および関連する学習を評価するためにも使用できます。^{[8] [9] [46]}ドーパミン枯渇剤 テトラベナジンは、シャトルボックスでの条件付け回避反応の獲得を強力かつほぼ完全に阻害し、非常に高い逃避失敗率をもたらします。^{[9] [47] [8]} カテコールアミン作動性活動増強剤セレギリン、フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）、ベンゾフラニルプロピルアミノペンタン（BPAP）などのドーパミン作動薬は、テトラベナジンの効果を逆転させ、このテストでの学習を強化します。^{[8] [47] [9] [46] [48]}

さらに、CARテストは、薬物が逃避反応を高めて学習性無力感を逆転させる能力をテストすることで、抗うつ薬のような作用のテストとして使用されています。 ^{[10] [ 11]} ノルビナルトルフィミンなどのκ-オピオイド受容体拮抗薬は、このテストで有効であることが判明しています。^{[10] [11]}

条件付け回避反応の獲得は、抗不安薬や不安誘発薬の効果をテストするために使われてきた。^[49]

学習（獲得）段階があるため、CARテストを使用して学習と記憶を強化する薬物の活性を評価する試みも行われてきました。^[5]しかし、この使用に関する一貫したデータはありません。 [5]さらに、CARテストは、前頭前野などの領域に関連する高次記憶に関与するのではなく、行動反射を誘発する可能性がある可能性があります。^[5]

薬物の抗精神病薬様活性を評価するために使用される他の動物試験には、薬物誘発性常同行動の抑制、薬物誘発性運動亢進または木登り行動の抑制、薬物誘発性前パルス抑制または驚愕反応欠損の逆転などがある。^[12]このような効果を誘発する薬物には、アンフェタミンやアポモルヒネなどのドーパミン作動薬や、ジゾシルピン（MK-801）などのNMDA受容体拮抗薬がある。 ^[12]抗精神病薬様活性の別の試験は、潜在性抑制の回復である。^[7]

• 統合失調症の動物モデル
• 統合失調症のドーパミン仮説