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| 臨床データ | |
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| 発音 | / z ʌ ˈ n ɒ m ə l iː n / zu- NOM -ə-leen |
| その他の名前 | LY-246,708; LY246708; LY-246708; NNC 11-0232;ヘキシルオキシ-TZTP;ルメロン;メムコール |
投与経路 | オーラル |
| 薬物クラス | ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬 |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.208.938 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 14 H 23 N 3 O S |
| モル質量 | 281.42 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ザノメリン（開発コード名LY-246,708、以前の提案ブランド名ルメロン、メムコール）は、イーライリリーとノボノルディスクの共同研究で中枢神経系（CNS）障害の治療薬として研究された治験薬として初めて合成された小分子ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬です。[1] [2]
その薬理作用は、主に中枢神経系のムスカリン性M 1およびM 4受容体サブタイプの刺激を介して媒介されます。 [3] [4]ザノメリンは、 5つのムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプすべてに対して同様に高い親和性を持つ非選択的 ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬ですが、M 1およびM 4サブタイプに対してより大きな作動活性を持っています。[5]
ザノメリン/トロスピウムは、コベンフィというブランド名で販売されており、統合失調症の治療に使用される承認済みの配合薬です。[6] [7]トロスピウム塩化物は、末梢ムスカリン作動薬依存性の副作用を抑える末梢選択的非選択的ムスカリン拮抗薬です。この文脈におけるザノメリンの作用機序は、アセチルコリン、ドーパミン、グルタミン酸などの特定の神経伝達物質回路を調節することによるものと仮定されており、統合失調症および関連疾患に治療効果をもたらす可能性があります。[8]
薬理学
薬力学
ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬
ザノメリンは、主にムスカリン性アセチルコリン受容体ファミリーの 5 つのムスカリン受容体サブタイプ（M 1 -M 5と指定）を標的とする作動薬です。[2]ムスカリン性放射性リガンドの置換によって測定すると、ザノメリンは 5 つのムスカリン受容体サブタイプすべてにほぼ同一の親和性で結合しますが、圧倒的多数の証拠から、ザノメリンは M 1および M 4ムスカリン受容体に対する機能的に選択的な部分作動薬として中枢神経系で優先的に作用することが示唆されています。ザノメリンは、M 2、M 3 、および M 5受容体に対してより控えめな部分作動薬の薬理作用を示します。[12] [13]
ムスカリン性アセチルコリンM1およびM4受容体作動薬としての作用に加え、キサノメリンはM5受容体の拮抗薬または部分作動薬として作用することが分かっている。[1] [14] [15]
その他のアクション
ムスカリン性アセチルコリン受容体への作用とは別に、キサノメリンは様々なセロトニン受容体など、他の特定の標的に対して比較的高い親和性を持っています。[9] [10] [11] [1]セロトニン5-HT 1A受容体の部分作動薬、セロトニン5-HT 1B受容体の作動薬、セロトニン5-HT 2A、5-HT 2B、および5-HT 2C受容体の拮抗薬として特異的に作用します。[11] [16]
ザノメリンは腸管内で局所的にCYP3A4とP糖タンパク質を阻害する可能性があるが、全身的には阻害しない。[5]
作用機序
ザノメリンは、脳内の特定のドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性回路を調節し、主に中枢M 1およびM 4ムスカリン受容体サブタイプを刺激することで、統合失調症やアルツハイマー病などの神経精神疾患や神経疾患の患者に治療効果をもたらします。ムスカリンM 1 およびM 4 受容体は、前臨床研究で、ドーパミンとグルタミン酸の神経回路調節に重要な領域（前頭皮質、背側および腹側線条体など）で発現していることが示されています。[ 8 ] [ 17]ザノメリンは、アンフェタミン誘発性運動過活動の減衰など、さまざまな前臨床行動モデルで抗精神病薬のような効果を示しており、[8]これらの効果は、M 1およびM 4受容体の活性化に依存しています。[18]
薬物動態
CYP2D6はキサノメリンの代謝に大きく寄与している。その結果、CYP2D6の多型が患者のキサノメリンへの曝露に影響を及ぼすことが予想される。[5]
化学
ザノメリンは、ビンロウの実の主な精神活性成分であるアレコリンや、天然のムスカリン受容体神経伝達物質であるアセチルコリンと構造的および薬理学的に類似している。[2] [1]ザノメリンは、分子量281.4の非キラルかつ親油性の小分子である（別名ヘキシルオキシ-TZTP、LY246708、ルメロン、Memcor - Eli Lilly、NNC 11-0232 - Novo Nordisk、Kar-XT、Karuna Therapeutics）。ザノメリンの物理化学的特性（低分子量、親油性、水素結合供与体が存在しないなど）により、脳と血漿の比率が高く（> 10:1）、脳に入りやすい。[3]
臨床開発
ザノメリンは、1990年代初頭にイーライリリー社とノボノルディスク製薬会社による治療薬開発の共同研究で初めて発見されました。[1] [3]イーライリリー社は、アルツハイマー病で見られる認知機能低下に苦しむ患者の認知機能を改善するという仮説を検証するために、第2相臨床試験を通じてザノメリンの最初の臨床開発を主導し、認知機能低下に対する肯定的な結果と、妄想や幻覚に対する予想外の効果が得られました。[19]続いて、治療抵抗性統合失調症を対象とした小規模なプラセボ対照試験が行われ、抗精神病薬のような作用が実証されました。[20]
ザノメリンの開発は、主に臨床試験で観察されたコリン作動性の副作用のために中止されました[要出典] 。末梢コリン作動性の副作用を抑えるために、末梢に限定されたムスカリン拮抗薬トロスピウムとのザノメリン/トロスピウム（開発名KarXT）という新しい配合戦略により、さらなる開発が可能になりました。 [7] 2023年3月、カルナ・セラピューティクスは、KarXTが第III相試験EMERGENT-3で主要評価項目を達成し、米国食品医薬品局（FDA）に承認申請中であると発表した。[21] 2024年9月、この併用薬はFDAに承認されました。[6]
参考文献
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薬力学 キサノメリンは、ムスカリン受容体 M1 から M5 に同等の親和性（M1、M2、M3、M4、および M5 受容体に対してそれぞれ Ki=10、12、17、7、および 22 nM）で結合し、M1 および M4 受容体でより高いアゴニスト活性を示します。
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さらに読む
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