プレパルス抑制

プレパルス抑制（PPI）は、弱い前刺激（プレパルス）が、その後の強い反射誘発刺激（パルス）に対する生物の反応を抑制する神経現象であり、多くの場合驚愕反射が使用されます。刺激は通常聴覚刺激ですが、触覚刺激（皮膚への空気の吹き付けなど）^[1]や光刺激^[2]も使用されます。プレパルス抑制が高い場合、対応する1回限りの驚愕反応は減少します。

驚愕の振幅の減少は、生物に警告するために弱い信号が先行して与えられたときに、神経系が強い感覚刺激に一時的に適応する能力を反映しています。PPI は、マウスや人間を含む多くの種で検出されます。適応の程度は多くのシステムに影響しますが、最も簡単に測定できるのは、神経抑制の結果として通常減少する筋肉反応です。

プレパルス抑制の欠陥は、不必要な情報をフィルタリングできないことで現れ、感覚運動ゲーティングの異常と関連している。このような欠陥は、統合失調症やアルツハイマー病などの疾患の患者、薬物、外科的処置、または突然変異の影響下にある人々に見られる。PPIのヒト研究は、Braff et al. (2001) ^[3]およびSwerdlow et al. (2008) ^[4]によるレビューで要約されている。

この手順の主な3つの部分は、プレパルス、驚愕刺激、驚愕反射です。プレパルスからパルスまでの間隔、またはリード間隔には、30、60、120、240、480ミリ秒が使用されます。リード間隔は、プレパルスの開始からパルスの開始までをカウントします。間隔が500ミリ秒を超えると、プレパルス促進（反応の増加）が起こる可能性が高くなります。^[5]

音響驚愕刺激として、通常はホワイトノイズのバーストが使用されます。典型的な持続時間は、プレパルスの場合は 20 ミリ秒、パルスの場合は 40 ミリ秒です。人間の研究では 65～70 dB の背景ノイズが使用され、げっ歯類の実験では 30～40 dB が使用されます。プレパルスは通常、背景より 3～12 dB 大きく設定されます。げっ歯類の驚愕反応は、全身の反応を記録する検出器を備えた、いわゆる自動化された「驚愕チャンバー」または「スタビリメーターチャンバー」を使用して測定されます。^[5]

人間の場合、眼球運動筋（眼輪筋の筋電図記録と眼球運動記録法を用いて評価される「瞬目反射」または「瞬目反応」）の動きを測定基準として使用できます。パルスのみの結果はプレパルスプラスパルスと比較され、驚愕反射の減少率はプレパルス抑制を表します。たとえば、マウスのいくつかの系統は成熟すると高周波聴覚障害を発症するため、聴覚障害の可能性を考慮する必要があります。^[5]

記録された信号は、28 Hz から 500 Hz の間でパスバンド フィルタリングされる必要があります。このステップにより、瞬き反応とは無関係な眼球運動や筋肉活動によるアーティファクトが除去されます。エイリアシングアーティファクトを回避するには、信号のサンプリング レートは少なくとも 1024 Hz である必要があります。これは、バンドパス フィルタの上限の 2 倍 (ナイキスト周波数の2 倍) よりも大きい値です。フィルタリング後、結果として得られた信号は整流され、平滑化されます。^[6]

驚愕刺激によって引き起こされる信号の偏向を報告する際、平均振幅(mA) という用語は、無反応試行を除いた平均驚愕反応を指します。ただし、平均振幅(mM) を計算するには、平均化する前に無反応試行をゼロに設定します。検出された反応の数 (振幅を計算するために使用された試行の数) を誘発刺激の総数で割ると、反応確率(P) が得られます。したがって、反応確率が増加すると、平均反応振幅が平均反応振幅に向かってシフトします。^{[6] [7]}

${\displaystyle mM=mA\times P}$^[8]

平均驚愕反応を報告するには、計算された平均振幅を使用することが推奨されます。この指標には非反応の尺度も含まれるため、平均振幅と比較して有効性が高まります。 ^[6]

PPI の大きさはしばしば有意であり、健康な被験者では 65% にも達し、最大の抑制は通常 120 ms 間隔で観察されます。^[9]ベースラインの驚愕反応は全体的な PPI レベルには影響しません。この発見は最初にラットの研究で発見され^[10]、後にマウスの研究でも再現されました。^[11]反対の反応であるプレパルス促進 (PPF) は、被験者がより低強度のプレパルス刺激の後に驚愕反応を増強する傾向であり、刺激間の間隔が 500 ms を超える場合に通常観察されます。PPF は、少なくとも部分的には持続的な注意を反映していると考えられています。プレパルスの後に 0.5 秒以内にパルスが続かない場合、被験者は驚愕反応を起こす可能性が低くなるのではなく、 むしろ高くなる傾向があります。

プレパルス抑制と促進におけるもう 1 つの調節変数は性差であり、男性は PPI が高く (つまり、プレパルスの直後にパルスが続く場合、すべての被験者は驚愕反応が減少する傾向があり、男性は女性に比べて驚愕反応が少ない傾向がある)、女性は PPF が高い (つまり、プレパルスがパルスの 0.5 秒以上前に発生する場合、すべての被験者は驚愕反応が高まる傾向があり、女性は男性よりも驚愕反応が大きい傾向がある)。^[12] 音響刺激の場合、モノラル PPI はバイノーラルよりも高く、刺激 (ノイズ) が両耳ではなく片耳でのみ発生すると驚愕反応が減少する。^{[13] [14]}テスト セッションの最初のプレパルスでさえ抑制が誘発されるため、この効果が発生するためには条件付けと学習は必要ないことが示唆される。ただし、条件付けがないことは疑問視されている。^[15]ただし、 1000 回目のプレパルスでも抑制が誘発され、この現象は非常に堅牢である^[16]

応答と反応は、間隔の長さと注意によって影響を受けます。PPI タスクで使用される短い間隔では、意志的反応を活性化するのに十分な時間がないと考えられています。短い時間枠で区切られたパルスとプレパルスに対する反応は、不随意であると考えられています。プレパルスは注意を払うこともあれば無視することもあり、注意が結果に影響します。ある研究では、普通の大学生に、高音または低音のプレパルスの 1 つに注意を払い、もう 1 つを無視するように指示しました。注意を払ったプレパルスは、無視したプレパルスと比較して、120 ミリ秒間隔で大幅に大きな抑制を引き起こし、2000 ミリ秒間隔で大幅に大きな促進を引き起こしました。これは、被験者が特定の周波数のパルス音を聞くことを期待する傾向を反映しており、プレパルスがパルスの 2 秒前に発生し、意識的に「無視」されている他のパルスが聞こえる場合に、その効果は非常に顕著になります。^[17]プレパルス持続時間が長くなるとPPIが増加します。プレパルスが長いほど、その後の驚愕反応の減少が大きくなります。一定の背景ノイズは驚愕反応を促進し、パルス背景は抑制を生み出します。^[18]

プレパルス抑制は1862年にセチェノフによって初めて説明され、1963年にハワード・S・ホフマンによって再発見されるまでに少なくとも2回再発見されました。ホフマンはプレパルスという用語を最初に使用しました。彼は1980年代まで驚愕に関する研究を続けました。この反射とその修正に関する彼の多くの論文は、今日統合失調症やその他の障害の研究でプレパルス抑制が広く使用されるための基礎を築きました。^[19]

この現象が発見され、再発見された理由の一つは、パブロフの条件付けと混同されたためである。もう一つの理由は、この現象が当時の理論にうまく当てはまらなかったためである。^[20]

PPI の障害は、ヒトおよび他の多くの種で研究されています。最も研究されているのは統合失調症における PPI の欠陥ですが、この疾患がそのような欠陥に関連する唯一の疾患というわけではありません。パニック障害(Ludewig ら、2005 年)、統合失調型人格障害^[21] 、強迫性障害(Swerdlow ら、1993 年)、ハンチントン病^[22] 、夜尿症および注意欠陥障害(Ornitz ら、1992 年)、およびトゥレット症候群(Swerdlow ら、1994 年、Castellanos ら、1996 年) でPPIの障害が認められています。ある研究によると、精神病を伴う側頭葉てんかん患者は、精神病を伴わない側頭葉てんかん患者とは異なり、PPI の低下も示しています。^[23]したがって、PPI欠損は特定の疾患に特有のものではなく、むしろ特定の脳回路の障害を示している。

PPI 障害は統合失調症でよく知られている所見であり、最初の報告は 1978 年に遡ります。^[24]この異常は患者の影響を受けていない親族にも見られます。^{[25] [26]}ある研究では、患者は注目された前脈に対する PPI の増加を示さなかった。^[27] 統合失調症で主要な役割を果たすドーパミンは、げっ歯類モデルで感覚運動ゲーティングを制御することが示されていました。 ^{[28] [29]}これらの所見は統合失調症のドーパミン仮説に適合します。理論的には、統合失調症における PPI 障害は、感覚フラッディングと認知断片化のプロセスに関連している可能性があります。これにより、PPI 障害は統合失調症の診断におけるエンドフェノタイプとして潜在的に有用となります。

抗精神病薬は患者のPPIを上昇させることが示されており、非定型抗精神病薬の方が効果が高い。患者のPPIには健常者と同様の性差が見られ、男性は女性よりもPPIが高い。注目すべき発見の1つは、患者はプレパルス間隔が60msの場合、他の長さの間隔と比較してPPIが特に不足していることであり、これは抗精神病薬治療下でも変わらない。^[30]

もう一つの事実は、喫煙の影響である。研究では、喫煙は確かに「神経を落ち着かせる」ことが示唆されている。非喫煙者のPPIは喫煙者に比べて低く、ヘビースモーカーのPPIは最も高い。^{[30] [31]この発見は、統合}失調症患者の喫煙率の高さ（推定70%）と一致しており、^[32]多くの患者が1日30本以上のタバコを吸っている。^[33]いくつかの研究では、ニコチン受容体のα7サブユニットをコードするCHRNA7およびCHRFAM7A遺伝子と統合失調症との関連が示されているが、他の研究では否定的である。^{[34] [35]}予測に反して、ニコチン受容体α7サブユニットノックアウトマウスではPPIの乱れは見られない。^[36]

マウスモデルは、さまざまな疾患の遺伝的要素と感覚運動ゲーティングを関連付ける仮説を検証するために広く使用されています。いくつかの仮説は検証に耐えますが、他の仮説は耐えられません。COMT欠損マウスのテストでは、マウスモデルによっては予想に反してPPIが変化したり増加したりすることがあるためです。 [ ^37]

特定の外科手術も動物の PPI を破壊し、基礎にある回路を解明するのに役立ちます。

統合失調症の病態を理解しモデル化するために、PPIに関する多くの動物研究が行われています。^{[38]げっ歯類における統合失調症様PPI破壊技術は、あるレビュー[39]}で4つのモデルに 分類されています。

• ドーパミン受容体作動薬によって引き起こされる PPI 障害。抗精神病薬の研究で最も有効性が実証されています。
• 5-HT2受容体作動薬によるPPI障害;
• NMDAR拮抗薬によるPPI障害;
• 発達介入（隔離育児、母親の剥奪）によるPPI障害。

さまざまな化合物が、そのような欠陥を持つ動物でテストされています。PPI を回復できる化合物は、抗精神病薬としての役割の可能性についてさらに調査される可能性があります。

プレパルス抑制の遺伝的根拠のレビューは、Quednowら（2017）が実施したメタアナリシスで見ることができます。^[40]さらに、PPIの前臨床および臨床所見の最新の要約は、最近の包括的なレビューで見ることができます。^[4]

• 潜在的抑制
• 条件回避反応テスト

ウィキメディア・コモンズには、プレパルス抑制に関連するメディアがあります。

• 「表 1: マウス PPI の薬理学」。Geyer MA、McIlwain KL、Paylor R ( 2002 )より。「プレパルス抑制のマウス遺伝モデル: 初期レビュー」。 分子精神医学。7 (10): 1039–53。doi : 10.1038/ sj.mp.4001159。PMID 12476318。
• （プレパルス）抑制の消失 - α3 GABAA について - 統合失調症研究フォーラム
• プレパルス抑制障害は統合失調症の機能障害を予測する – 統合失調症研究フォーラム
• 統合失調症のげっ歯類モデルにおけるニコチンによる PPI 低下の悪化の分析 - げっ歯類における統合失調症の PPI 破壊モデルの徹底的なレビューを含む修士論文