有糸分裂組換え

有糸分裂組換えは、有性生物と無性生物の両方において、体細胞が有糸分裂の準備中に起こる遺伝子組換えの一種である。無性生物では、有糸分裂組換えは個体内での組換えの唯一の原因であるため、遺伝子連鎖を理解するための 1 つの方法である。 ^{[1]さらに、有糸分裂組換えは、}ヘテロ接合性の個体で劣性対立遺伝子の発現をもたらす可能性がある。この発現は、腫瘍形成と致死性劣性対立遺伝子の研究に重要な意味を持つ。^{[1] [2]} 有糸分裂相同組換えは、複製後 (ただし細胞分裂前) に主に姉妹染色分体間で起こる。姉妹間の相同組換えは通常、遺伝的にはサイレントである。有糸分裂中、姉妹以外の相同染色分体間の組換えの発生率は、姉妹染色分体間の組換えの発生率の約 1% にすぎない。^[3]

有糸分裂組換えの発見は、キイロショウジョウバエにおける双生児斑の観察から生まれました。この双生児斑、またはモザイク斑は、 1925年にはすでにキイロショウジョウバエで観察されていましたが、1936年にカート・スターンがこれを有糸分裂組換えの結果であると説明しました。スターンの研究以前は、双生児斑は、特定の遺伝子が、それが位置する染色体を排除する能力を持っているために起こるという仮説がありました。^[4] その後の実験により、有糸分裂組換えが細胞周期のどの時点で起こるか、および組換えの背後にあるメカニズムが明らかになりました。

有糸分裂組換えはどの遺伝子座でも起こり得ますが、特定の遺伝子座でヘテロ接合性の個体で観察可能です。姉妹でない染色分体間の交差イベントがその遺伝子座に影響を及ぼす場合、両方の相同染色体はそれぞれの遺伝子型を含む 1 つの染色分体を持つことになります。娘細胞の結果として生じる表現型は、染色体が中期プレート上でどのように並ぶかによって異なります。異なる対立遺伝子を含む染色分体がプレートの同じ側に並ぶ場合、結果として生じる娘細胞はヘテロ接合性のように見え、交差イベントにもかかわらず検出されません。しかし、同じ対立遺伝子を含む染色分体が同じ側に並ぶ場合、娘細胞はその遺伝子座でホモ接合性になります。この結果、片方の細胞がホモ接合性の劣性表現型を示し、もう一方の細胞がホモ接合性の野生型表現型を示す、双生児斑が発生します。これらの娘細胞が複製および分裂を続けると、双子の斑点は成長を続け、異なる表現型を反映します。

有糸分裂組換えは間期に起こる。組換えはDNAが2本鎖期にあるG1期に起こり、DNA合成中に複製されることが示唆されている。^[5] また、有糸分裂組換えにつながるDNA切断がG1期中に起こり、修復が複製後に起こることも可能である。^{[6] [7]}

出芽酵母サッカロミセス・セレビシエでは、有糸分裂（および減数分裂）組換えに必要ないくつかの遺伝子の変異により、放射線や遺伝毒性化学物質による不活性化に対する感受性が高まります。^[8] たとえば、遺伝子rad52は^{、有糸分裂組換え[9]}だけでなく減数分裂組換えにも必要です。 ^[10] Rad52変異酵母細胞は、 X線、メチルメタンスルホン酸、DNA架橋剤8-メトキシソラレンと紫外線の併用による死滅に対する感受性が高まっており、これらの薬剤によって引き起こされるさまざまなDNA損傷の除去には有糸分裂組換え修復が必要であることを示唆しています。

有糸分裂組換えの背後にあるメカニズムは、減数分裂組換えの背後にあるものと似ています。これらには、姉妹染色分体交換や、一本鎖アニーリング、合成依存性鎖アニーリング（SDSA ） 、二重ホリデイジャンクション中間体（SDSA）を介した遺伝子変換などの相同組換えによるDNA二重鎖切断修復に関連するメカニズムが含まれます。さらに、非相同有糸分裂組換えの可能性もあり、非相同末端結合に起因することがよくあります。^{[6] [7] [11] [12]}

有糸分裂交差がどのように起こるかについては、いくつかの理論があります。単純な交差モデルでは、2つの相同染色体が共通の染色体脆弱部位（CFS）またはその近くで重なり合っています。これにより二重鎖切断が発生し、^[13] 2つの鎖のうちの1つを使用して修復されます。これにより、2つの染色分体の位置が入れ替わります。別のモデルでは、2つの重なり合った姉妹染色分体が 共通の反復部位で二重ホリデイジャンクションを形成し、その後、位置が入れ替わるように切断されます。どちらのモデルでも、染色体が均等に交換される保証はなく、反対側で再結合することさえないため、ほとんどの分裂パターンでは交差イベントは発生しません。不均等な交換は、有糸分裂交差の有害な影響の多くをもたらします。

あるいは、DNA修復中に 、広範囲の損傷により相同染色体が姉妹染色分体よりもテンプレートとして選択された場合に、交差が起こる可能性がある^{[14] 。これにより、対立遺伝子の1つのコピーが相同染色体からコピーされ、損傷した染色体の破損部分に合成されるため、}遺伝子合成が起こります。この結果、1つのヘテロ接合染色体と1つのホモ接合染色体が生成されます。

有糸分裂交差は、ショウジョウバエ、無性生殖する一部の真菌、および正常なヒト細胞で起こることが知られており、この出来事によって通常は劣性である癌を引き起こす対立遺伝子が発現し、その結果、それが起こる細胞が癌を発症しやすくなる可能性がある。あるいは、細胞が腫瘍抑制遺伝子のホモ接合変異体になり、同じ結果につながる可能性がある。^[2]たとえば、ブルーム症候群は、 DNAの複製と修復に役割を果たすRecQヘリカーゼの変異によって引き起こされる。この変異は、マウスで有糸分裂組換えの率を高め、この組換え率が今度はそれらのマウスの腫瘍感受性を引き起こす原因となっている。 ^[15] 同時に、有糸分裂組換えは有益である可能性があり、二重鎖切断の修復に重要な役割を果たしている可能性があり、ホモ接合優性対立遺伝子を持つことがヘテロ接合状態よりも機能的である場合、生物にとって有益である可能性がある。^[2]ショウジョウバエ などのモデル生物のゲノム実験では、X線とFLP-FRT組換えシステムを介して有糸分裂組換えを誘導することができる。^[16]

• グリフィス他 1999.現代の遺伝子解析. WH フリーマン アンド カンパニー.